利格列汀聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者胰島素抵抗和胰島β細胞的影響

高福東

[摘要] 目的 觀察利格列汀聯合二甲雙胍治療首診2型糖尿病（T2DM）患者胰島β細胞分泌功能的影響。方法 將2016年1—6月治療的T2DM患者100例按隨機數字表法分為兩組，每組50例，對照組給予二甲雙胍治療，觀察組給予利格列汀聯合二甲雙胍治療，治療前后計算胰島β細胞功能指數（HOMA-β）和穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。 結果 治療6個月觀察組FBG、2 hPBG、HbA1c均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；治療3、6個月觀察組HOMA-βF、早相胰島素分泌指數高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組HOMA-IR、晚相胰島素分泌指數比較差異無統計學意義（P>0.05）；兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 利格列汀聯合二甲雙胍可改善2型糖尿病患者血糖水平，其可有效改善胰島β細胞功能，但對胰島素抵抗無明顯作用。

[關鍵詞] 2型糖尿病；利格列汀；二甲雙胍；胰島β細胞

[中圖分類號] R59 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）04（b）-0086-03

據WHO統計，截至2016年4月，中國約有1.1億名糖尿病患者，其中2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）占90%[1]。利格列汀是新型二肽基肽酶4抑制劑，其于2013年4月才引入中國用于T2DM的治療[2]，因此其單藥及與其他降糖藥物聯合治療T2DM的有效性及安全性仍缺乏臨床循證依據。該院對50例T2DM患者給予利格列汀聯合二甲雙胍治療，探討聯合治療對胰島素抵抗和胰島β細胞的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1—6月在該院治療的T2DM患者100例作為研究對象。納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》中相關診斷標準[3]，并經血糖、尿糖、免疫學檢查確診；②年齡30～60歲；③體質量指數23～35 kg/m2；④空腹血糖>8 mmol/L、糖化血紅蛋白7%～12%；⑤簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重心、肝、腎及血液系統疾病者；②1型糖尿病者、妊娠糖尿病者；③伴有糖尿病急性并發癥者；④對該研究所用藥物過敏者。將100例患者按隨機數字表法隨機分為兩組，每組50例。對照組男29例，女21例，年齡（59.65±6.79）歲，病程（6.32±1.38）年，體質量指數（27.48±3.22）kg/m2。觀察組男31例，女19例，年齡（60.32±6.32）歲；病程（6.78±1.58）年，體質量指數（28.03±3.17）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組入組后均進行飲食控制及運動治療。在此基礎上對照組給予二甲雙胍（批準文號：國藥準字H30000001，規格：0.5 g×12片）口服，0.5g/次，3次/d。觀察組在對照組治療基礎上，加予利格列汀，批準文號：國藥準字J20130081，規格：5 mg×7片）口服，5mg/次，1次/d，兩組均持續治療6個月。

1.3 觀察指標

治療前、治療3、6個月檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c ）；同時檢測空腹胰島素（FINS），進行75 g口服葡萄糖耐量實驗（OGTT），采用穩態模式評估法（HOMA）評估基礎狀態胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和胰島β細胞功能（HOMA-βF），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5[4]，HOMA-βF=20×FINS/（FBG-3.5），早相胰島素分泌指數=OGTT后30 min內胰島素增殖（△I30）/血漿葡萄糖濃度增殖（△I30），晚相胰島素分泌指數=OGTT后30～120 min胰島素曲線下面積（AUCI30～120）/葡萄糖曲線下面積（AUCG30～120）[5]。觀察不良反應發生情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件對數據行統計學分析，計量資料用 （x±s）表示，采用t檢驗；計數資料用率表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖水平變化

治療前、治療3個月兩組FBG、2 hPBG、HbA1c比較差異無統計學意義（P>0.05），治療6個月觀察組FBG、2 hPBG、HbA1c均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 胰島素抵抗和胰島β細胞功能變化

治療前兩組HOMA-IR、HOMA-βF、早相胰島素分泌指數、晚相胰島素分泌指數比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療3、6個月觀察組HOMA-βF、早相胰島素分泌指數高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組HOMA-IR、晚相胰島素分泌指數比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 不良反應發生率

兩組均未發生肝、腎功能損傷，對照組3例低血糖，4例體重增加，不良反應發生率為14.00%。觀察組2例低血糖，腹瀉2例，咳嗽2例，不良反應發生率為12.00%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.088，P>0.05）。

3 討論

二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物，但近年研究發現，二甲雙胍單藥治療T2DM療效欠佳，其治療模式逐漸轉為更積極的聯合治療模式。利格列汀是新型二肽基肽酶4抑制劑，其以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，降低循環中胰高糖素水平。Ohmura 等[6]研究報道，2型糖尿病患者在二甲雙胍治療基礎上，加予利格列汀單一劑量給藥，1次/d，治療3個月后患者FBG、2 hPBG、HbA1c顯著低于對照組。歐陽麗輝等[7]研究報道，利格列汀單獨用藥可改善血糖水平，與二甲雙胍、吡格列酮等聯合用藥可提高療效。該研究中，治療6個月后，觀察組FBG、2 hPBG、HbA1c均低于對照組（P<0.05），提示利格列汀聯合二甲雙胍可有效降低2型糖尿病患者血糖。

胰島β細胞數量的減少及分泌功能減退與2型糖尿病的發生、發展密切相關，而胰島素抵抗則是影響血糖控制效果的獨立危險因素。英國前瞻性糖尿病研究顯示，胰島β細胞功能隨著糖尿病診斷年限延長而進行性下降，而胰島素抵抗則隨著糖尿病診斷年限的延長而加重[4]。Kozlovski等[8]研究報道，利格列汀可通過調節腸促胰素效應改善胰島素分泌，進而緩解β細胞功能障礙。該研究中，治療3、6個月后觀察組HOMA-βF高于對照組（P<0.05），但兩組HOMA-IR比較差異無統計學意義（P>0.05），這與董健[9]報道基本相符，提示列格列汀對胰島素抵抗無明顯影響，但可改善胰島β細胞功能。2型糖尿病患者胰島β細胞受損主要表現為早相胰島素分泌消失[4]，恢復早相胰島素分泌是治療的關鍵。吳文俊等[10]研究報道，與安慰劑相比，利格列汀可改善早相和晚相胰島素分泌指數。該研究中，觀察組早相胰島素分泌指數高于對照組（P<0.05），但兩組晚相胰島素分泌指數比較差異無統計學意義（P>0.05），這與吳文俊等報道有所差異，其原因有待進一步研究。

二肽基肽酶4抑制劑與傳統的磺脲類藥物的優勢在于不增加患者體重，且低血糖發生率顯著降低。該研究中，觀察組無1例體重增加，低血糖發生率較低，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），提示利格列汀與二甲雙胍聯合使用并不增加不良反應發生率，安全可靠。

綜上所述，利格列汀聯合二甲雙胍可改善2型糖尿病患者血糖水平，無明顯不良反應，其可有效改善胰島β細胞功能，但對胰島素抵抗無明顯作用。

[參考文獻]

[1] 程杰，張玄娥，唐鍵，等.利格列汀對腎功能不全的老年2型糖尿病患者血糖變化的影響[J].同濟大學學報：醫學版，2016，37（6）：111-114.

[2] 糖尿病治療有新選擇：新型降糖藥歐唐寧（利格列汀）在中國獲批[J].藥品評價，2013，10（9）：47.

[3] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-463.

[4] Chacra A，Gantz I，Mendizabal G，et al.A randomised，double-blind，trial of the safety and efficacy of omarigliptin（a once-weekly DPP-4 inhibitor）in subjects with type 2 diabetes and renal impairment[J].Int J Clin Pract，2017，52（8）：107-113.

[5] 李玉捷，崔洪臣，孫承軍.新診斷2型糖尿病患者利格列汀聯合口服藥降糖的療效及對胰島β細胞功能改善的臨床觀察[J].中國糖尿病雜志，2015，23（12）：1073-1076.

[6] Ohmura T，Hayashi N，Encinas J.Pharmacological and clinical profiles of the DPP-4 inhibitor linagliptin（Trazenta）[J].Nihon Yakurigaku Zasshi，2012，139（4）：174-183.

[7] 歐陽麗輝，彭六保，曾小慧，等.2型糖尿病患者的新選擇：利格列汀[J].中國新藥與臨床雜志，2013，32（2）：92-97.

[8] Kozlovski P，Bhosekar V，Foley JE.DPP-4 inhibitor treatment：β-cell response but not HbA1c reduction is dependent on the duration of diabetes[J].Vasc Health Risk Manag，2017，48（6）：123-126.

[9] 董健.利格列汀對初發2型糖尿病患者胰島β細胞功能的影響[J].中國慢性病預防與控制，2015，23（4）：295-297.

[10] 吳文俊，陳雄，沈飛霞，等.利格列汀對新診斷的2型糖尿病患者糖代謝及胰島功能的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2014，33（4）：263-266.

（收稿日期：2017-01-23）