血清標志物AFP、CEA、GGT的聯合檢測在原發性肝癌診斷中的臨床價值

鄧樂，溫志立，李林濤，鐘恢海，謝穎宏

（1.江西省新余市人民醫院感染性疾病科，江西新余338004；2.南昌市第九醫院肝病科，江西南昌330000）

血清標志物AFP、CEA、GGT的聯合檢測在原發性肝癌診斷中的臨床價值

鄧樂1，溫志立2，李林濤1，鐘恢海1，謝穎宏1

（1.江西省新余市人民醫院感染性疾病科，江西新余338004；2.南昌市第九醫院肝病科，江西南昌330000）

目的探討血清標志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及谷氨酸氨基轉肽酶（GGT）聯合檢測對原發性肝癌診斷的臨床意義。方法隨機選取檢測者200例作為研究對象，分為原發性肝癌組、乙型肝炎肝硬化組、慢性乙型肝炎組、健康體檢組，各50例，用電化學發光免疫分析檢測AFP、CEA，用速率法檢測GGT血清水平并計算陽性率、靈敏度、特異度。結果乙型肝炎肝硬化組、慢性乙型肝炎組AFP、CEA、GGT多呈低濃度陽性，分別不超過200 ng/mL、10 ng/mL、100 U/L，乙型肝炎肝硬化組AFP、CEA、GGT分別為（4.440±2.850）ng/mL、（3.761 60±2.142 95）ng/ mL、（33.420±36.169）U/L，慢性乙型肝炎組AFP、CEA、GGT分別為（15.010±30.346）ng/mL、（2.222 60±1.439 15）ng/mL、（55.880±37.365）U/ L，健康體檢組多正常，原發性肝癌組多異常升高，顯著高于其它3組，差異具有統計學意義（P＜0.05），三項聯合檢測陽性率高于單項檢測陽性率及任意兩項聯合檢測陽性率，差異具有統計學意義（P＜0.05），任意兩項聯合檢測陽性率與任意單項聯合檢測陽性率雖有差異，但差異無統計學意義。結論血清標志物AFP、CEA、GGT聯合檢測可提高原發性肝癌的診斷率，對診斷原發性肝癌具有一定的臨床應用價值。

原發性肝癌；甲胎蛋白（AFP）；癌胚抗原（CEA）；谷氨酸氨基轉肽酶（GGT）

原發性肝癌是由肝細胞或肝內膽管上皮細胞發生的惡性腫瘤[1]，是我國常見的、嚴重危害人類生命和健康的惡性腫瘤，大多在乙肝、丙肝等肝炎引發的肝硬化基礎上發生，發病率呈上升趨勢，致死率高，但早期治療可提高患者5年生存率，故早期診斷意義重大。目前原發性肝癌診斷主要依靠B型超聲檢測（B超）、電子計算機X線斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學檢查、血清甲胎蛋白（AFP）檢測及肝穿刺活檢，但早期很難判斷，部分患者AFP呈陰性或低濃度，且存在一定的假陽性，肝穿刺活檢診斷率雖高，但風險較大。近年來研究發現，血清標志物可用于監測原發性肝癌患者患病后血液中游離肝癌細胞的變化，有利于早期發現腫瘤，結合其無創性，故廣泛應用臨床，但目前尚未發現一種敏感性和特異性都十分理想的血清標志物，故多種血清標志物聯合檢測越來越為人們重視。本文通過對AFP、癌胚抗原（CEA）、谷氨酸氨基轉肽酶（GGT）的檢測來探討其聯合檢測在原發性肝癌診斷中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料所有研究對象均為本院2014年12月～2015年12月的200例檢測者，其中男107例，女93例，年齡30～69歲，平均43歲。分為原發性肝癌組、乙型肝炎肝硬化組、慢性乙型肝炎組及健康體檢組，各50例，本組資料中原發性肝癌符合中國抗癌協會肝癌專業委員會2001年修訂的原發性肝癌臨床診斷與分期標準，所有原發性肝癌組患者均行上腹部CT平掃+增強檢查后提示肝癌特征的占位性病變，后在本院腫瘤內科行介入手術治療證實或肝膽外科手術切除病理證實，并排除妊娠、生殖及胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，分期為Ⅰ期、Ⅱa期。慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化符合2015慢性乙肝防治指南中的慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化診斷標準，隨機選取來本院體檢中心體檢結果健康者50例，所有研究對象的臨床資料比較差異無統計學意義。本研究獲得倫理委員會批準，所有研究對象都已全部知情同意。

1.2 研究方法4組研究對象在入院后均取清晨空腹血3 mL，對AFP、CEA、GGT進行檢測，CEA、AFP的檢測采用電化學發光儀及其配套試劑，GGT采用全自動生化分析儀進行檢測，試劑由寧波美康生物技術股份有限公司提供，嚴格按照試劑說明書進行參數設置。

1.3 統計學方法所有數據用SPSS 21.0統計軟件進行分析，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.14 組血清AFP、CEA及GGT的檢測結果比較AFP、CEA、GGT各項檢測結果在原發性肝癌組與其它3組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表14 組血清中AFP、CEA、GGT的檢測結果（x±s）Table 1 The results ofAFP,CEAand GGT in the 4 groups(x±s)

2.2 單項檢測及聯合檢測原發性肝癌的陽性率比較三項聯合檢測陽性率高達100%，高于任意單項檢測及任意二項聯合檢測陽性率，差異均有統計學意義（P＜0.05），而任意二項聯合檢測陽性率與任意單項檢測陽性率差異無統計學意義。見表2。

表2 原發性肝癌患者單項檢測及聯合檢測的陽性率Table 2 The positive rate of individual test and combined detection of primary liver cancer

2.3 單項檢測及聯合檢測原發性肝癌的靈敏度、特異度比較三項聯合檢測靈敏度高達78%，高于任意單項檢測及任意二項聯合檢測陽性率，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

研究發現，原發性肝癌具有惡性程度高、病情發展快，預后差，病死率高，早期快速準確的診斷和有效的預防措施是延長生存期、降低病死率的關鍵[2]。目前可供臨床應用的原發性肝癌的血清標志物較多，但目前尚未發現一種對原發性肝癌早期診斷敏感性和特異性都十分理想的血清標志物，故臨床采用多種血清標志物聯合檢測，有利于提高診斷的陽性率。余海[3]認為血清標志物的聯合應用有利有弊，并非檢測的標志物越多越好，聯合檢測最大好處是能提高陽性率，盡可能避免漏診和誤診，為臨床進一步明確診斷提供參考，但同時也增加了假陽性的比率，如應用不當，不僅增加工作量和經濟負擔，且檢測結果也易引起誤導。

表3 單項檢測及聯合檢測的靈敏度、特異度（%）Table 3 Sensitivity and specificity of individual detection and joint detection(%)

原發性肝癌血清中AFP常異常升高，與抑制合成AFP基因被重新激活，癌變肝細胞又恢復胚胎期合成AFP的功能有關。AFP是目前公認的早期篩查較敏感、特異的指標[4]，普查中發現，在癥狀出現前的8～11個月即可出現AFP陽性，現已廣泛用于原發性肝癌的普查、診斷、治療效果和預測復發。從表1中可見，原發性肝癌患者AFP值明顯升高，慢性乙型肝炎組輕度升高，乙型肝炎肝硬化組、健康體檢組基本正常，原發性肝癌組顯著高于其他各組，差異有統計學意義（P＜0.05）。另外，本研究顯示，慢性乙型肝炎組AFP檢測結果高于乙型肝炎肝硬化組，可能與乙型肝炎肝硬化患者肝臟多為彌漫性病變，殘余的肝細胞數量較少、肝細胞再生能力相對較差有關。但也有研究顯示，AFP因其與腫瘤大小呈正相關，對小腫瘤不敏感，80%的小肝癌AFP水平并不升高或呈低濃度，當腫瘤直徑＞3 cm和＜3 cm時，AFP的敏感性從52%降低至25%[5]，另有研究表明，有30%～40%原發性肝癌患者血清AFP呈陰性或低濃度[6-8]，從表3中可見，其靈敏度為40.32%，這在一定程度上降低了診斷原發性肝癌的陽性率，易造成誤診和漏診而延誤病情，限制了其在原發性肝癌早期診斷中的價值[9-10]，而且在生殖腺腫瘤，少數轉移性腫瘤，如胃癌及孕婦、肝炎、肝硬化，AFP可呈假陽性，因此，單憑AFP診斷原發性肝癌易造成誤診和漏診而延誤病情。本研究顯示，大約有38%原發性肝癌患者AFP濃度正常或低值，因此需聯合其他指標，彌補這一不足。CEA是一種廣譜血清標志物，是存在于結腸癌、正常胚胎腸道、胰腺和肝內一種蛋白多糖復合物，由于消化道腫瘤細胞極性消失，CEA反流入淋巴或血液，從而導致其水平升高，作為消化系統腫瘤的血清標志物陽性率較高，肝臟轉移癌和原發性肝癌更易引起CEA升高，但不能作為診斷某種惡性腫瘤的特異性指標，臨床檢測CEA含量對原發性肝癌有輔助診斷價[11]。國內研究發現，原發性肝癌中CEA陽性表達率波動在50%左右。其中李偉等人[12]在對40例原發性肝癌的研究中發現CEA的表達率為55%，王梅等人[13]研究也發現CEA在原發性肝癌組有一定的陽性表達率，達42.6%，同時在AFP陰性的肝癌病例中有陽性率，所以其認為CEA不失成為診斷原發性肝癌的警惕性指標。Kumar M[14]進一步深入研究發現，CEA陽性表達組中腫瘤常多發，分析其原因可能是由于多中心起源原發性肝癌的腫瘤具有異質性，導致CEA高分泌的概率增高。從表1中可見，肝癌患者中CEA值明顯升高，乙型肝炎肝硬化組輕度升高，而慢性乙型肝炎組、健康體檢組基本正常，原發性肝癌組中高于其他各組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。GGT常作為肝病患者的常規檢測項目，在原發性肝癌患者中，由于肝內阻塞，誘導肝細胞產生多量GGT，同時癌細胞也合成GGT，GGT多數呈中度或高度增加[15]。沈衛東等人[16]認為在癌變肝組織中，GGT重新大量表達，表現出胎肝的特點，在外周血清中出現特異性同工酶區帶，GGT在肝內異常表達與HCC的發生和進展有著密切聯系，已成為HCC早期診斷指標之一，所以GGT活性明顯升高對于原發性肝癌的早期診斷有一定的意義。但GGT測定結果與其它肝膽疾病，如急性黃疸型肝炎，膽道梗阻重疊甚多，從表3中可見，GGT靈敏度及特異度均較低，分別為47.96%、51%，故單項檢測GGT對原發性肝癌診斷意義不是很大，需聯合其它檢測。本研究發現，在原發性肝癌組GGT數值明顯升高，慢性乙型肝炎組及乙型肝炎肝硬化組輕度升高，而健康體檢組中GGT的數值基本正常，故對GGT升高的患者需警惕肝臟疾病，對其升高幅度較大者須高度警惕原發性肝癌可能。本研究發現，AFP、CEA、GGT的單獨檢測陽性率為65.79%、82.35%、64.38%，CEA單項檢測陽性率高于單項AFP、GGT單項檢測陽性率及AFP+GGT聯合檢測陽性率，但差異無統計學，AFP+CEA、AFP+GGT、CEA+GGT聯合檢測的陽性率分別為89.4%、78.33%、88.6%，AFP+CEA、CEA+GGT聯合檢測陽性率高于任意單項檢測陽性率，但差異無統計學意義，AFP+CEA聯合檢測陽性率高于CEA+GGT聯合檢測陽性率，但差異無統計學意義，而三者聯合檢測對原發性肝癌的檢測率高達100%，大大高于任意單項檢測及任意兩項聯合檢測，差異有統計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，單項血清標志物檢測存在一定的局限性，容易造成漏診和誤診。本研究顯示AFP、CEA、GGT三項聯合檢測陽性率明顯高于任意單項檢測及任意兩項聯合檢測的陽性率，可顯著提高檢測的陽性率，且檢測方法易行、無創，費用相對較低，對診斷原發性肝癌具有較好的臨床應用價值，在對可疑原發性肝癌或原發性肝癌高危人群進行篩查時將上述三項聯合檢測意義也較大。但我們也應該看到，聯合檢測雖然可提高對原發性肝癌的診斷水平，但只能作為篩選指標，要確診原發性肝癌，仍需結合患者的臨床表現、影像學資料以及病理學資料進行綜合分析，以避免漏診、誤診的可能。

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Clinical significant of the combined detection of the serum markersAFP CEAGGT in the diagnosis of primary liver cancer

Deng Le1,Wen Zhi-li2,Li Lin-tao1,Zhong Hui-hai1,Xie Ying-hong1
(1.Infectious Disease Department,Xinyu People’s Hospital,Jiangxi province,Xinyu,Jiangxi,338004,China;2.Liver Department, Ninth Hospital of Nanchang,Jiangxi province,Nanchang,Jiangxi,330000,China)

Primary liver cancer;Afetoprotein(AFP);Carcinoembryonic antigen(CEA);Glutamate amino transpeptidase(GGT)

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.23.024

Abstrac:Objective To study the clinical significances of the combined detection of the serum markers AFP(AFP),carcinoembryonic antigen (CEA)and glutamate amino transpeptidase(GGT)in the primary liver cancer diagnosis.Methods Randomly selected 200 cases of person as the research object,the first group is the pimary liver cancer,the second group is hepatitis B liver cirrhosis,the third group is chronic hepatitis B and the fourth guoup is health examination,50 cases in each group.The levels of AFP,CEA were measured by electricity chemiluminescence immunoassay. GGT were measurede by performance rate method,and calculated the positive rate,the sensitivity and the specificity.Results The levels of serum AFP CEA GGT in hepatitis B live cirrhosis,chronic hepatitis B were more positive in low concentration,which were not more than 200ng/mL,10ng/ mL,100U/L respectively,AFP CEA GGT of Hepatitis B cirrhosis group were(4.440±2.850)ng/mL,(3.761 60±2.142 95)ng/mL,(33.420±36.169)U/L respectively;The levels of AFP CEA GGT of chronic hepatitis B group were(15.010±30.346)ng/mL,(2.222 60±1.439 15)ng/mL,(55.880±37.365)U/ L respectively,and those in health examination group were more normal.The levels of AFP CEA GGT of primary liver cancer group were increased significantly,which were markedly higher than those of Hepatitis B cirrhosis group,chronic hepatitis B group,and health examination group.And significantly difference were found(P＜0.05).The positive rates of the three combined detection of the serum markers was significantly higher than those of single or any two combined serum marrkers,and significantly difference were found(P＜0.05),though there were differences between any two combined detection positive rates and the positive rate of the single,no significantly difference were found.Conclusion The combined detection of the serum markers AFP CEA GGT could improve the diagnostic rate of primary cancer in the diagnosis of primary liver cancer and has certain clinical application value.