脂肪因子對(duì)妊娠期糖尿病的影響

趙 敏，孔麗娜

（皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000）

脂肪因子對(duì)妊娠期糖尿病的影響

趙 敏，孔麗娜

（皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000）

妊娠期糖尿?。℅estational diabetes mellitus GDM）通常在懷孕期間以葡萄糖耐量降低的形式發(fā)病或被確診。大量研究表明，妊娠期女性患GDM的發(fā)病率在3%～7%[1]。GDM主要是因?yàn)橐认佴?細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素至葡萄糖耐受力減低。GDM的β細(xì)胞缺陷原因主要包括自身免疫性疾病、單基因遺傳和胰島素抵抗。脂肪因子是脂肪細(xì)胞分泌的具有代謝功能的蛋白質(zhì)。脂肪因子主要包括脂聯(lián)素，瘦素，視黃醇結(jié)合蛋白-4（retinol binding protein-4 RBP-4）和內(nèi)脂素。

脂肪因子；脂聯(lián)素；瘦素；視黃醇結(jié)合蛋白-4；內(nèi)脂素；β-細(xì)胞；妊娠期糖尿??；胰島素抵抗

1 妊娠期糖尿病病因及特點(diǎn)

孕期的特點(diǎn)是胰島素下降，從而導(dǎo)致一些孕期女性不能耐受正常的葡萄糖量。一些研究顯示，孕期炎癥也會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗至葡萄糖耐受力減低。GDM是孕期間最常見的并發(fā)癥之一，它對(duì)胎兒和母親都可能會(huì)產(chǎn)生相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)，此外，如果不治療，它可能會(huì)發(fā)展為2型糖尿病?；既焉锲谔悄虿〉呐酝逝?，而其與胰島素抵抗情況息息相關(guān)。有研究顯示妊娠期糖尿病女性瘦素的循環(huán)水平增加，而炎癥因子TNF-α、CRP和脂聯(lián)素水平下降[2]。所有的這些發(fā)現(xiàn)與目前所了解的肥胖相關(guān)的胰島素抵抗的一些潛在的原因是一致的。妊娠婦女中患GDM發(fā)生率在3%～7%[1]。其發(fā)病通常發(fā)生在懷孕中期，主要由于胰島素抵抗增強(qiáng)以及β-細(xì)胞分泌不足。與2型糖尿病類似，胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素不足以滿足身體的功能的需要?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，GDM中β-細(xì)胞分泌不足的原因包括自身免疫性疾病、單基因遺傳和胰島素抵抗。所以，以它作為條件來(lái)研究糖尿病的發(fā)病機(jī)理，并對(duì)預(yù)防糖尿病具有巨大的潛力。GDM增加了2型糖尿病在以后生活中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也增加了懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，如導(dǎo)致子癇前期。同時(shí)對(duì)胎兒也產(chǎn)生一定的風(fēng)險(xiǎn)，如巨大兒，出生之后，這些嬰兒可能會(huì)患有血糖降低、血鈣降低、黃疸和呼吸窘迫綜合征等。GDM的遺傳性很強(qiáng)，群集在家庭和一些少數(shù)民族。遺傳性GDM患者患有肥胖和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高。至今發(fā)表的大量文獻(xiàn)顯示脂聯(lián)素、瘦素、β細(xì)胞功能障礙對(duì)GDM的重要影響，而其他發(fā)病因子的作用通常是初步的，需要更深入的探索。

2 β細(xì)胞功能障礙在GDM中的影響

GDM是懷孕的并發(fā)癥，特點(diǎn)是懷孕期間以葡萄糖耐量減低被識(shí)別。它通常發(fā)生在懷孕期間β細(xì)胞儲(chǔ)備不足以彌補(bǔ)孕期因胰島素敏感性降低而至需更多的胰島素量。正常情況下，β細(xì)胞儲(chǔ)備可滿足機(jī)體基本生理和功能增加時(shí)需求，β細(xì)胞可以通過(guò)原有細(xì)胞的增生、肥大而獲得[3]。懷孕期間，β細(xì)胞可增多50%，妊娠期間刺激β-細(xì)胞增殖的物質(zhì)主要是胎盤催乳素（PLs），催乳素（Prl）和生長(zhǎng)激素（GH）有類似的效果，后者也可產(chǎn)生于妊娠期孕婦且使妊娠期間β細(xì)胞升高[4]，而妊娠期糖尿病患者維持或增加β細(xì)胞數(shù)量的途徑可能被影響。此外，人類中多態(tài)性的基因調(diào)節(jié)擴(kuò)散，如TCF7L2 CDKN2，與2型糖尿病是有關(guān)系的。雖然成人胰腺對(duì)某些刺激保留了生成新的內(nèi)分泌細(xì)胞能力，但大多數(shù)成人新生的β細(xì)胞來(lái)仍來(lái)源于已有的β細(xì)胞。在懷孕期間，胰島素抵抗導(dǎo)致至孕婦胰島素需求量增加，而胰島素抵抗與胎盤產(chǎn)生的拮抗物質(zhì)及體重的增長(zhǎng)有關(guān)。孕產(chǎn)婦在孕期對(duì)β-細(xì)胞需求主要通過(guò)增強(qiáng)胰島素分泌和增加β-細(xì)胞增殖實(shí)現(xiàn)[5]。

Buchanan等[6]人對(duì)27名孕婦進(jìn)行研究，其每名孕婦至少攜帶一個(gè)妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)因素，對(duì)其進(jìn)行靜脈注1 mg胰高血糖素來(lái)刺激β-細(xì)胞試驗(yàn)。5、10和15分鐘后，測(cè)量葡萄糖，連接肽（c-肽）和胰島素基線水平，結(jié)果顯示，葡萄糖耐量減低者和糖尿病患者β-細(xì)胞功能會(huì)降低。另一項(xiàng)以多個(gè)種族妊娠婦女為研究對(duì)象來(lái)評(píng)估胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的變化[7]，各個(gè)種族胰島素抵抗的增加是相似的，但是與西歐人相比，東亞和南亞人的β細(xì)胞功能的增加顯著更低，由此可說(shuō)明GDM具有一定的地區(qū)性和種族相關(guān)性。

3 脂肪因子

最近許多研究發(fā)現(xiàn)來(lái)源于脂肪組織中的脂肪因子在許多病理狀況的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用，年來(lái)研究較多的主要是脂聯(lián)素，瘦素，RBP-4和內(nèi)脂素，其介導(dǎo)脂肪組織代謝活性和整個(gè)身體的其它部位之間的通信和內(nèi)分泌功能。

3.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素具有胰島素增敏作用，刺激骨骼肌中的葡萄糖攝取，并且通過(guò)AMP活化的蛋白激酶降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生[8]，同時(shí)它還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和抑制炎癥反應(yīng)的性質(zhì)[9]。諸如肥胖者患有胰島素抵抗和糖尿病的情況下，脂聯(lián)素的水平隨著內(nèi)臟脂肪的增加而降低；較低的脂聯(lián)素水平與亞臨床炎癥相關(guān)。已有研究顯示脂聯(lián)素水平在糖尿病的發(fā)病早期就開始降低，因?yàn)橹窘M織隨胰島素敏感性的降低而增加[10]。低脂聯(lián)蛋白血癥也與β細(xì)胞功能障礙相關(guān)，它參與胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，在脂聯(lián)素的產(chǎn)生中似乎也有一定作用。

脂聯(lián)素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也已被研究，其中證明它可以降低胰島素抵抗性并增強(qiáng)胰島素在肝中的作用，導(dǎo)致血液中葡萄糖水平的降低[11]。 在人類正常妊娠女性中，已發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平不會(huì)改變或降低[12]，但與孕婦體重指數(shù)和胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)性。

在GDM孕婦中，脂聯(lián)素的降低與母體體重指數(shù)（BMI）升高、高密度脂蛋白及胰島素敏感性降低平行。此外，在妊娠早期發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的低循環(huán)水平與GDM的后續(xù)發(fā)展有相關(guān)性。同時(shí)，懷孕期低水平的脂聯(lián)素對(duì)GDM的發(fā)展有重大影響。雖然低脂聯(lián)素血癥與妊娠期β-細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)，但僅在少數(shù)研究中研究了脂聯(lián)素在分娩后的水平。 其中一個(gè)研究測(cè)量89名患有妊娠期糖尿病女性在產(chǎn)后3個(gè)月和12個(gè)月時(shí)脂聯(lián)素水平，并將獲得的值與對(duì)照組（正常妊娠的婦女）進(jìn)行比較，他們發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者產(chǎn)后3個(gè)月時(shí)脂聯(lián)素水平較低，值得注意的是，患有胰島素抵抗的妊娠期糖尿病婦女1年后血漿脂聯(lián)素會(huì)進(jìn)一步降低10%，通過(guò)對(duì)患妊娠期糖尿病孕婦與正常妊娠孕婦產(chǎn)后一年脂聯(lián)素水平測(cè)量比較發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病產(chǎn)婦的水平顯注低于正常妊娠者，即使降低了體重指數(shù)后，差異仍然顯注[13]。這項(xiàng)研究還顯示脂聯(lián)素與其他炎癥標(biāo)記物如CRP，PAI-1和IL-6呈負(fù)相關(guān)，即使調(diào)整體重指數(shù)后，這些相關(guān)性仍保持不變。

在另一項(xiàng)研究中，曾患GDM和分娩后處于各種葡萄糖耐量狀態(tài)的婦女與正常妊娠的婦女進(jìn)行比較[14]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后平均1.57年患有妊娠期糖尿病的女性體內(nèi)脂聯(lián)素水平較低，而令人感興趣的是，隨著脂聯(lián)素的水平逐漸降低，部分孕婦產(chǎn)后葡萄糖耐量從正常水平逐漸到葡萄糖耐量降低，最后發(fā)展為正真的糖尿病。血漿脂聯(lián)素還與空腹血糖，空腹胰島素和視黃醇結(jié)合蛋白-4水平呈負(fù)相關(guān)。

總之，脂聯(lián)素是來(lái)自脂肪組織的蛋白質(zhì)，被認(rèn)為在葡萄糖和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，具有胰島素至敏化和抗炎作用。血清中脂聯(lián)素水平降低者包括：體重指數(shù)高、胰島素抵抗或糖尿病患者。懷孕期間脂聯(lián)素逐步下降（如圖1）。

圖1 脂聯(lián)素對(duì)妊娠期糖尿病的作用

3.2 瘦素

瘦素是產(chǎn)生于脂肪組織的脂肪因子并受肥胖基因調(diào)控，特別是在白色脂肪組織中，其作用于下丘腦導(dǎo)致食物攝取減少和能量消耗增加。在能量攝入和能量消耗調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，也與許多生理過(guò)程相關(guān)，包括調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能、炎癥、免疫反應(yīng)，繁殖和血管生成。其作用機(jī)制是通過(guò)影響胰島素分泌，葡萄糖利用，糖原合成和脂肪酸代謝來(lái)增加胰島素敏感性。此外，瘦素激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)促性腺激素從下丘腦釋放，它可穿越血腦障礙，與特定受體的結(jié)合調(diào)節(jié)食欲神經(jīng)元，尤其是弓狀核。在正常孕婦中，瘦素濃度從早期妊娠開始增加，并在分娩前降低至正常妊娠前水平，這種初始增加可能是由于胎盤合成，因?yàn)樗l(fā)生在母親體重指數(shù)上升之前，并在分娩后迅速下降；母體瘦素的增加是為是增強(qiáng)母體脂肪儲(chǔ)備，從而使得脂質(zhì)物質(zhì)能夠滿足胎兒的需要，正常孕婦體內(nèi)瘦素與非妊娠時(shí)相比高出2-3倍，并在妊娠28周達(dá)到峰值狀態(tài)。瘦素在調(diào)節(jié)胎盤生長(zhǎng)中具有潛在作用并可誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生人絨毛膜促性腺激素。它還可促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和刺激氨基酸攝取。與正常孕婦相比，GDM患者的胎盤瘦素表達(dá)增加，相反，瘦素本身增加單核細(xì)胞的TNF-α和白細(xì)胞介素6（IL-6）的產(chǎn)生，并刺激CC-趨化因子配體的產(chǎn)生，因此，這種惡性循環(huán)發(fā)展可加重慢性炎癥[15]。另外通過(guò)靜脈注射外源性胰島素，瘦素的分泌量會(huì)增加。因此，GDM患者血清胰島素水平增高可能會(huì)使瘦素的生成量進(jìn)一步增加（如圖2）。

圖2 瘦素對(duì)妊娠期糖尿病的作用

3.3 視黃醇結(jié)合蛋白-4

視黃醇結(jié)合蛋白-4是在肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中合成的，是血液中視黃醇的載體，并且在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和胰島素敏感性中起作用[16]。在葡萄糖耐量受損的病理情況（例如肥胖，胰島素抵抗，多囊卵巢綜合征和心血管疾病）中，RBP-4濃度明顯升高。在正常妊娠中，RBP-4在早期和晚期懷孕之間顯著增加，與胰島素敏感性平行降低；與正常妊娠相比，患GDM產(chǎn)婦在產(chǎn)后18個(gè)月內(nèi)RBP-4濃度仍明顯偏高，此外，RBP-4與空腹胰島素呈正相關(guān)，而與脂聯(lián)素的相關(guān)性呈負(fù)相關(guān)性。RBP-4代謝是復(fù)雜的，并且需要更多的研究來(lái)理解RBP-4在引起糖尿病中的復(fù)雜關(guān)系。

3.4 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素主要是在內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生，可發(fā)揮胰島素類似樣作用，并且促進(jìn)炎癥反應(yīng)和脂肪組織的合成及堆積。內(nèi)脂素的cDNA序列與前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子相同，通過(guò)尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用，并能調(diào)節(jié)氧化型輔酶Ⅰ的生成，從而參與細(xì)胞的繁殖、代謝及凋亡等過(guò)程。目前關(guān)于內(nèi)脂素的研究尚不明確，一些研究發(fā)現(xiàn)在肥胖或胰島素抵抗的情況下內(nèi)脂素分泌增多，例如2-型糖尿病和代謝綜合征。內(nèi)脂素水平在妊娠的19和26周之間達(dá)到峰值，而在27和34周之間內(nèi)脂素的血清濃度最低。

4 結(jié) 論

GDM是一種慢性亞臨床炎癥和葡萄糖代謝異常有關(guān)。GDM表現(xiàn)為胰腺β-細(xì)胞儲(chǔ)備不足難以彌補(bǔ)孕期糖耐量的減低。大多數(shù)的研究，懷孕初期發(fā)現(xiàn)高瘦素血癥似乎能預(yù)測(cè)在懷孕晚期孕婦患妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。GDM患者脂聯(lián)素循環(huán)水平降低，與孕前體重指數(shù)(BMI)和胰島素敏感度無(wú)關(guān)，內(nèi)脂素和RBP-4在妊娠期糖尿病中的發(fā)病機(jī)理研究尚處于初級(jí)階段，有待進(jìn)一步研究。大量工作需要探索孕產(chǎn)婦GDM的各種機(jī)制以及產(chǎn)后其導(dǎo)致糖尿病。妊娠糖尿病的問(wèn)題是常見的，其發(fā)生率呈現(xiàn)出越來(lái)越高的流行率。早期預(yù)防管理傾向于生活中易發(fā)展為2型糖尿病的婦女，改變生活方式和飲食習(xí)慣至關(guān)重要，從而能夠預(yù)防或延遲在易感婦女中妊娠期糖尿病的出現(xiàn)。

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本文編輯：劉帥帥

The e ff ect of fat factor on gestational diabetes mellitus

ZHao Min,KonG li-na
(Wannan Medical College,Anhui Wuhu 241000,China)

Gestational diabetes mellitus is a complication during pregnancy and is usually diagnosed in the form of reduced glucose tolerance during pregnancy. A large number of studies have shown that the incidence of gestational diabetes mellitus in 3%～7%[1]. Gestational diabetes mellitus is mainly due to pancreatic beta cells produced by insulin can not meet the needs of the body. The available evidence suggests that the causes of beta cell defects in gestational diabetes mainly including autoimmune diseases, single gene inheritance and insulin resistance .Fatty factors are proteins secreted by adipocytes that thought to have metabolic functions. Fat factors mainly include adiponectin, leptin, retinol binding protein-4 (RBP-4) and visfatin.

Fat factor;Adiponectin;Leptin;Retinol binding protein -4;Visfatin;Beta cell;Gestational diabetes mellitus; Insulin resistance

R714.25

A

ISSN.2095-8803.2017.08.5.03