181例膽汁淤積型自身免疫性肝炎患者的臨床特點分析

呂 颯， 游紹莉， 田 華， 宋芳嬌， 劉婉姝， 王海波， 李 晨， 劉利敏， 朱 冰

(解放軍第三〇二醫院 肝衰竭診療與研究中心， 北京 100039)

論著/其他

181例膽汁淤積型自身免疫性肝炎患者的臨床特點分析

呂 颯， 游紹莉， 田 華， 宋芳嬌， 劉婉姝， 王海波， 李 晨， 劉利敏， 朱 冰

(解放軍第三〇二醫院 肝衰竭診療與研究中心， 北京 100039)

目的 探討膽汁淤積型自身免疫性肝炎(AIH)患者的臨床特點及激素治療轉歸情況。方法 收集2014年1月-2015年12月于解放軍第三〇二醫院住院的AIH、自身免疫性肝炎肝硬化(AIH-LC)、自身免疫性肝炎肝衰竭(AIH-LF)患者，對符合納入標準的膽汁淤積型AIH患者臨床資料進行回顧性分析，并對激素治療患者的好轉率及未應用激素治療的原因進行分析。正態分布的計量資料多組間比較采用單因素方差分析，非正態分布的計量資料多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。結果 共納入膽汁淤積型AIH患者181例，其中AIH組15例、AIH-LC組142例，AIH-LF組24例，男女比例1∶11.1，符合抗核抗體陽性和(或)抗平滑肌抗體陽性的1型AIH患者占96.7%(175/181)。膽汁淤積型AIH患者中以肝硬化所占比例最高(78.5%)。3組患者在年齡、Alb、PTA、ALT、AST、GGT、TBil水平比較差異均有統計學意義(F值分別為3.836、13.271、41.819；χ2值分別為29.153、22.759、8.826、26.942，P值均<0.05)。181例膽汁淤積型AIH患者總體治療好轉率為36.5%，其中AIH組好轉率最高(66.7%)。應用激素治療的患者共35例，占19.3%，其治療好轉率顯著高于未應用激素治療患者(57.1% vs 31.5%，χ2=8.009，P=0.005)。感染、腹水和消化道出血是未應用激素治療的主要原因。結論 AIH出現膽汁淤積以女性、肝硬化以及1型AIH者最為多見，且激素治療有效，但其應用比例較低，感染、腹水和消化道出血是限制其應用的主要原因。

肝炎， 自身免疫性； 膽汁淤積； 回顧性研究

糖皮質激素或聯合硫唑嘌呤是自身免疫性肝炎(AIH)的標準治療方案。AIH往往以ALT、AST升高為主要特點，但隨著疾病進展，會出現以TBil升高為主要特征的膽汁淤積表現。我國《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[1]中將TBil≥40 μmol/L定義為膽汁淤積型AIH，此類患者往往病情較重，6個月內病死率達23%[2]，約20%患者對糖皮質激素治療無應答，與病死率和肝移植率顯著增高相關[3]。但上述數據均來自于國外研究，國內的膽汁淤積型AIH患者臨床特點及治療轉歸尚缺乏文獻報道。本研究旨在對國內膽汁淤積型AIH患者的臨床資料進行總結，為進一步探討合理的治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對本院2014年1月-2015年12月收治的AIH、自身免疫性肝炎肝硬化(AIH related liver cirrhosis, AIH-LC)、自身免疫性肝炎肝衰竭(AIH related liver failure, AIH-LF)住院患者進行回顧性研究。AIH診斷符合國際自身免疫性肝炎小組2008年提出的簡化診斷評分標準[4]，其中TBil≥40 μmol/L即為膽汁淤積型AIH[1]；肝衰竭診斷標準符合我國《肝衰竭診治指南(2012年版)》[5]。排除病毒性肝炎、藥物性肝炎、非嗜肝病毒感染、酒精性肝病、重疊原發性膽汁性膽管炎/原發性硬化性膽管炎以及繼發于其他自身免疫性疾病、肝豆狀核變性等疾病。通過B超、CT、MRI及胃鏡明確肝硬化，并除外肝癌、肝臟血管類等疾病。

根據患者自身抗體檢測結果，將抗核抗體(antinuclear antibodies, ANA)和(或)抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibodies, ASMA)陽性者定義為1型AIH；將抗肝腎微粒體抗體- 1型(anti-liver kidney microsome-1, 抗LKM-1)或抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(anti-soluble liver antigen/liver pancreas antigen, 抗- SLA/LP)陽性者定義為2型AIH[1]。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 記錄患者年齡、性別及入院時的臨床生化指標和凝血指標(ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil、SCr、PTA、IgG)及自身抗體等，并對患者糖皮質激素治療情況進行調查，分析未應用激素治療的原因及臨床轉歸。

1.2.2 轉歸判斷 患者轉歸分為好轉和無效。好轉標準：癥狀、體征、肝功能情況明顯好轉(ALT及TBil較入院基線下降50%以上)，且無明顯波動。無效標準：未達到上述指標，患者病情惡化或死亡。

2.1 一般資料 共納入患者572例，其中AIH患者160例，AIH-LC患者388例，AIH-LF患者24例。符合膽汁淤積型AIH診斷標準的共181例(31.6%)，其中AIH-LC患者比例最高，達78.5%(142/181)。膽汁淤積型患者在AIH、AIH-LC、AIH-LF組中所占比例分別為9.4%、36.6%、100%，3組間比較差異有統計學意義(χ2=92.929，P<0.001)(圖1)。

圖1 各組中膽汁淤積型AIH患者人數

181例膽汁淤積型患者年齡18～83歲，平均(55±14)歲，男15例(8.3%)，女166例(91.7%)，男女比例1∶11.1。TBil 40.0～463.3 μmol/L，平均(147.3±105.6) μmol/L。ANA陽性率為86.2%(156/181)，ASMA陽性率為30.9%(56/181)，抗LKM-1陽性率為1.1%(2/181)，抗-SLA/LP陽性率為2.2%(4/181)。即符合1型AIH所占比例為96.7%(175/181)，2型AIH所占比例為3.3%(6/181)。

AIH、AIH-LC、AIH-LF 3組中膽汁淤積型患者年齡及ALT、AST、GGT、TBil、Alb、PTA水平差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 患者應用激素治療情況及未應用激素原因 共35例患者應用激素治療(35/181，19.3%)，其中28例起始應用醋酸潑尼松龍(40～60 mg/d)，7例應用甲潑尼龍(32～48 mg/d)，同時聯合口服熊去氧膽酸32例。AIH組應用激素治療比例最高(40%，6/15)，AIH-LC組為15.5%(22/142)，AIH-LF組為29.2%(7/24)。3組患者未應用激素治療的比例差異有統計學意義(χ2=6.938，P=0.031)，原因詳見表2，其中感染為首要原因(52.7%)，其次為腹水和消化道出血。

表1 3組中膽汁淤積型AIH患者的臨床特征基本情況

表2 3組中膽汁淤積型AIH患者未應用激素治療情況及原因

2.3 臨床轉歸 181例膽汁淤積型患者的治療好轉率為36.5%(66/181)，其中AIH組好轉率最高，為66.7%(10/15)，AIH-LC組好轉率為35.2%(50/142)，AIH-LF組好轉率為25.0%(6/24)，3組比較差異有統計學意義(χ2=7.364，P=0.025)。

應用激素治療的35例患者治療好轉率為57.1%(20/35)，未應用激素治療的146例患者好轉率為31.5%(46/146)，2組比較差異有統計學意義(χ2=8.009，P=0.005)。3組應用激素與不應用激素治療的好轉情況詳見表3，其中AIH-LC組差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 3組中膽汁淤積型AIH患者是否應用激素治療的好轉情況(例)

3 討論

AIH臨床表現多樣，一部分患者起病隱匿，癥狀不明顯，僅表現為血清轉氨酶和IgG升高；一部分患者以急性肝炎、肝硬化甚至肝衰竭起病，肝功能異常更為明顯，其中黃疸升高是最重要的臨床表現。在本研究中膽汁淤積型AIH比例為31.6%，其中AIH組中膽汁淤積型所占比例最低，僅為9.4%，而隨著疾病進展至肝硬化甚至肝衰竭階段，膽汁淤積型比例明顯上升，提示膽汁淤積的出現是疾病進展的表現。

從膽汁淤積型患者構成比分析，78.5%為肝硬化患者，比既往文獻[6]報道的AIH患者初次診斷時有1/3為肝硬化患者的比例高。分析其原因，一是可能因為普通AIH患者病情較輕時均在門診診治，而住院患者往往病情比較嚴重；二是若經過正規治療，AIH患者病情雖可以得到有效緩解，生存期接近正常人群，但是仍有很多患者不能在早期得到及時正確的診斷，從而延誤了病情，待發展至肝硬化甚至出現黃疸及各種并發癥時才就醫。因此，隨著診治水平的提高，AIH作為非病毒性肝病的重要組成部分，需受到臨床醫生的關注。

本研究中膽汁淤積型患者的男女比例為1∶11.1，比國外文獻[7]報道的普通AIH患者1∶3～1∶4的比例高，提示膽汁淤積表現在女性中更為常見。從3組患者的生化指標可見，在ALT、AST、GGT水平方面，以AIH組升高最為明顯；在TBil水平方面，以AIH-LF組升高最為明顯。提示在AIH階段，患者以肝細胞炎癥為主，當疾病進展至肝硬化甚至肝衰竭階段時，大量肝細胞結構紊亂，組織塌陷，纖維組織增生，以膽紅素升高為主要表現，甚至出現Alb和PTA的明顯下降。但3組在ALP、SCr及IgG水平方面差異均無統計學意義。

本研究中3組膽汁淤積型AIH患者在抗體陽性率及分型方面的差異無統計學意義。作為診斷1型AIH的重要抗體ASMA，其在AIH患者中的陽性率為20%～30%，略低于國外報道[1]。目前國內外研究結果傾向于ASMA對于診斷的重要價值遠高于其對臨床治療的預后價值，但ASMA陽性是否與重癥化甚至肝衰竭發生有關還不得而知，需要進一步擴大樣本量或進行深入研究。

本研究結果顯示膽汁淤積型AIH患者整體治療好轉率為36.5%，病情越輕，好轉率越高。因糖皮質激素或聯合硫唑嘌呤是AIH的標準治療方案，故筆者分析了所有應用激素治療患者的好轉率(57.1%)，明顯高于未應用激素治療患者(31.5%)(P=0.005)，與其他文獻[8-9]報道一致，表明激素是客觀有效的治療方案。同時筆者對3組不同疾病進展階段患者進行分層分析發現，AIH-LC組應用激素治療好轉率高于未應用激素治療患者(P=0.039)，而在AIH和AIH-LF組差異無統計學意義，考慮與這兩組患者的樣本量較小有關。

本研究發現僅有19.3%的膽汁淤積型AIH患者接受了激素治療，剩余大部分有各種并發癥的肝硬化或肝衰竭患者由于激素禁忌證等不耐受原因而無法接受治療，其中感染、腹水和消化道出血為前3位的主要原因，提示AIH的早期診斷和早期激素治療的重要性。目前，國內外指南[1,10]均明確指出了活動性肝硬化的激素治療指征，部分失代償期患者通過激素治療不僅可以獲得生化應答，腹水等并發癥也可以好轉而進入代償期并獲得長期緩解。重癥AIH甚至肝衰竭也推薦盡早啟動激素治療，雖然目前相關研究較少、樣本量較小，但也表明早期足量的激素治療可能使獲得應答的患者避免行肝移植[3,11]。對于上述患者最需要關注的是激素的禁忌證和不良反應，面對激素治療的利與弊，醫生應該在掌握禁忌證與適應證的同時，把握好激素治療的時機，使更多患者獲益。

隨著對AIH免疫學基礎研究的深入和相關臨床試驗的進展，一些二線藥物為膽汁淤積型AIH的治療提供了新的思路。例如抗炎療效相當于潑尼松(龍)5倍的布地奈德、嗎替麥考酚酯、他克莫司、環孢素A、TNFα中和性抗體等，雖然有小規模的臨床研究[12-16]表明上述藥物可能在AIH的治療中使一部分患者受益，但其有效性及安全性尚需更多的臨床隨機對照試驗加以驗證。

綜上，AIH出現膽汁淤積以女性、1型和肝硬化患者最為多見，雖然激素治療好轉率高，但更多患者存在激素治療的禁忌證或不耐受情況。因此對于AIH應盡量做到早診斷、早治療，把握好激素治療時機，并需要進一步探討療效肯定、安全、副作用少的規范化治療方案。

[1] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. Consensus on the diagnosis and management of autoimmune hepatitis (2015)[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(1): 9-22. (in Chinese) 中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會消化病學分會, 中華醫學會感染病學分會. 自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(1): 9-22.

[2] PANAYI V, FROUD OJ, VINE L, et al. The natural history of autoimmune hepatitis presenting with jaundice[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2014, 26(6): 640-645.

[3] YEOMAN AD, WESTBROOK RH, ZEN Y, et al. Early predictors of corticosteroid treatment failure in icteric presentations of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2011, 53(3): 926-934.

[4] HENNES EM, ZENIYA M, CZAJA AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2008, 48(1): 169-176.

[5] Liver Failure and Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases, CMA; Severe Liver Diseases and Artificial Liver Group, Chinese Society of Hepatology, CMA. Guideline for diagnosis and treatment of liver failure (2012 version)[J]. Chin J Clin Infect Dis, 2012, 5(6): 321-327. (in Chinese) 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組, 中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組. 肝衰竭診治指南(2012年版)[J]. 中華臨床感染病雜志, 2012, 5(6): 321-327.

[6] FELD JJ, DINH H, ARENOVICH T, et al. Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome[J]. Hepatology, 2005, 42(1): 53-62.

[7] CZAJA AJ, dos SANTOS RM, PORTO A, et al. Immune phenotype of chronic liver disease[J]. Dig Dis Sci, 1998, 43(9): 2149-2155.

[8] CZAJA AJ. Review article: the prevention and reversal of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 39(4): 385 -406.

[9] CZAJA AJ. Rapidity of treatment response and outcome in type 1 autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2009, 5(1): 161-167.[10] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2015, 63(4): 971-1004.

[11] ZHU B, YOU SL, WAN ZH, et al. Clinical characteristics and corticosteroid therapy in patients with autoimmune-hepatitis-induced liver failure[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(23): 7473-7479.

[12] WIEGAND J, SCHüLER A, KANZLER S, et al. Budesonide in previously untreated autoimmune hepatitis[J]. Liver Int, 2005, 25(5): 927-934.

[13] WOLF DC, BOJITO L, FACCIUTO M, et al. Mycophenolate mofetil for autoimmune hepatitis: a single practice experience[J]. Dig Dis Sci, 2009, 54(11): 2519-2522.

[14] CHATUR N, RAMJI A, BAIN VG, et al. Transplant immunosuppressive agents in non-transplant chronic autoimmune hepatitis: the Canadian association for the study of liver (CASL) experience with mycophenolate mofetil and tacrolimus[J]. Liver Int, 2005, 25(4): 723-727.

[15] LARSEN FS, VAINER B, EEFSEN M, et al. Low-dose tacrolimus ameliorates liver inflammation and fibrosis in steroid refractory autoimmune hepatitis[J]. World J Gastroenterol, 2007, 13(23): 3232-3236.

[16] WEILER-NORMANN C, SCHRAMM C, QUAAS A, et al. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2013, 58(3): 529-534.

引證本文：LYU S, YOU SL, TIAN H, et al. Clinical features of 181 patients with cholestatic autoimmune hepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1527-1531. (in Chinese) 呂颯， 游紹莉， 田華， 等. 181例膽汁淤積型自身免疫性肝炎患者的臨床特點分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1527-1531.

(本文編輯：葛 俊)

Clinical features of 181 patients with cholestatic autoimmune hepatitis

LYUSa,YOUShaoli,TIANHua,etal.

(LiverFailureTreatmentandResearchCenter, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

Objective To investigate the clinical features of patients with cholestatic autoimmune hepatitis (AIH) and their prognosis after corticosteroid therapy. Methods The patients with AIH, autoimmune hepatitis-liver cirrhosis (AIH-LC), or autoimmune hepatitis-liver failure (AIH-LF) who were hospitalized in 302 Hospital of PLA from January 2014 to December 2015 were enrolled, and a retrospective analysis was performed for the clinical data of the patients with cholestatic AIH who met the inclusion criteria. The improvement rate of patients receiving corticosteroid therapy and reasons why corticosteroid therapy was not applied were analyzed. A one-way analysis of variance was used for comparison of normally distributed continuous data between multiple groups, and the Kruskal-WallisHtest was used for non-normally distributed continuous data between multiple groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results A total of 181 patients with cholestatic AIH were enrolled, with 15 patients in AIH group, 142 in AIH-LC group, and 24 in AIH-LF group. The male/female ratio was 1∶11.1. Type-1 AIH patients with positive anti-nuclear antibody and/or anti-smooth muscle antibody accounted for 96.7% (175/181). Most patients with cholestatic AIH had liver cirrhosis (78.5%). There were significant differences between the three groups in age, albumin, prothrombin time activity, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase and total bilirubin(F=3.836, 13.271, and 41.819,χ2=29.153, 22.759, 8.826, and 26.942, allP<0.05). The 181 patients with cholestatic AIH achieved an overall improvement rate of 36.5%, and the AIH group had the highest improvement rate (66.7%). Of all patients, 35 (19.3%)

corticosteroid therapy, and these patients had a significantly higher improvement rate than those who did not receive corticosteroid therapy (57.1% vs 31.5%,χ2=8.009,P=0.005). Infection, ascites, and gastrointestinal bleeding were main reasons for the absence of corticosteroid therapy. Conclusion Cholestatic AIH is commonly seen in female patients, and most of patients with cholestatic AIH have liver cirrhosis or type-1 AIH. Corticosteroid therapy is an effective method, but its application is limited by infection, ascites, and gastrointestinal bleeding.

hepatitis, autoimmune; cholestasis; retrospective studies

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.024

2017-01-12；

2017-04-01。

北京市科技計劃課題資助項目(Z161100000516172)

呂颯(1972-)，女，主要從事疑難重癥肝病的臨床診治研究。

朱冰，電子信箱：zhubing302@163.com。

R575

A

1001-5256(2017)08-1527-05