APRI評分對慢性乙型肝炎肝纖維化程度的診斷及預(yù)測價(jià)值

吳方雄， 高保華， 牛春燕， 孫 娟， 汪 雯， 朱 琳， 羅建梅， 鄭建云

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 a.消化內(nèi)科； b.超聲科； c.病理科， 西安 710077)

APRI評分對慢性乙型肝炎肝纖維化程度的診斷及預(yù)測價(jià)值

吳方雄a， 高保華a， 牛春燕a， 孫 娟a， 汪 雯a， 朱 琳a， 羅建梅b， 鄭建云c

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 a.消化內(nèi)科； b.超聲科； c.病理科， 西安 710077)

目的 評估APRI(AST與PLT比值指數(shù))對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷及預(yù)測價(jià)值。方法 收集2014年1月-2016年12月在西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院首次診斷且未經(jīng)治療的慢性乙型肝炎患者69例，其中HBeAg陽性37例，陰性32例，行肝穿刺活組織檢查，病理組織學(xué)方法評價(jià)肝組織炎癥及纖維化程度。計(jì)算APRI，繪制受試者工作特征曲線，并分析與肝組織纖維化程度的關(guān)系。正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果 HBeAg陰性組患者的APRI[0.890(0.370～3.000)]高于HBeAg陽性組[0.520(0.355～0.652)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.024，P=0.025)；不同肝纖維化程度的APRI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.004，P=0.040)。APRI預(yù)測中重度肝纖維化(≥F2)的cut-off值為1.06，受試者工作特征曲線下面積為0.673(95%可信區(qū)間：0.426～0.920)。結(jié)論 APRI對于慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度和分期具有較好的診斷及預(yù)測價(jià)值。

肝炎， 乙型， 慢性； 肝硬化； AST/PLT比率指數(shù)； 診斷

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道[1]，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[2]。肝纖維化是由多種病因及發(fā)病機(jī)制共同相互作用導(dǎo)致肝內(nèi)纖維組織增生的復(fù)雜病理過程，由許多細(xì)胞、細(xì)胞因子、介質(zhì)參與。活動性慢性乙型肝炎(CHB)患者的肝組織處于慢性、持續(xù)性、進(jìn)展性炎癥及纖維化狀態(tài)，進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，但迄今尚缺乏診斷肝纖維化的無創(chuàng)性、高敏感性、高特異性指標(biāo)。肝穿刺活組織檢查所獲得的標(biāo)本病理組織學(xué)表現(xiàn)(炎癥及纖維化程度)為診斷CHB的金標(biāo)準(zhǔn)，對于肝纖維化早期診斷與治療、改善患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義，而且為臨床醫(yī)生提供了客觀結(jié)果及治療依據(jù)。然而肝穿刺活組織檢查為有創(chuàng)性檢查，潛在風(fēng)險(xiǎn)、并發(fā)癥、較高的費(fèi)用等導(dǎo)致患者依從性不高，限制了其臨床應(yīng)用。APRI(AST與PLT比值指數(shù))為近年推薦的一種無創(chuàng)性診斷標(biāo)志物，筆者通過肝穿刺活組織病理檢查判斷肝組織纖維化的程度，并比較分析了APRI評估肝纖維化的準(zhǔn)確性，以期為CHB的研究提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月-2016年12月在本院首次診斷且未經(jīng)治療的CHB患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]，排除合并其他嗜肝病毒感染、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病、免疫性肝炎、藥物性肝損傷等。經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

1.2.1 肝穿刺活組織檢查及病理組織學(xué)檢查 應(yīng)用美國Bard自動彈射式活檢槍，配以日本八光公司16 G切割式活檢針進(jìn)行彩色多普勒超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查，每例患者取材2次，每次標(biāo)本長度2.2 cm，10%福爾馬林固定，連續(xù)切片，常規(guī)HE染色、Masson三色特染及Gordon-Sweet銀染。

1.2.2 肝組織炎癥活動度分級及纖維化分期標(biāo)準(zhǔn) 按照國際上通用Metavir評分系統(tǒng)[4]進(jìn)行診斷及評估。1.2.3 血常規(guī)及生化檢查 按常規(guī)方法采集患者外周靜脈全血，行血常規(guī)及血清肝功能檢測，計(jì)算AST/ALT值；根據(jù)AST及外周血PLT計(jì)算APRI[APRI=(AST/正常值上限)×100/PLT(109/L)]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入資料完整的CHB患者69例，其中HBeAg陽性37例，男26例，女11例，平均(29.6±6.9)歲；HBeAg陰性32例，男20例，女12例，平均(30.3±6.1)歲。HBeAg陽性組與陰性組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

2.2 HBeAg陽性組與陰性組AST/ALT、APRI比較 HBeAg陽性與陰性患者的AST/ALT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HBeAg陰性組患者APRI顯著高于陽性組(P<0.05)(表1)。

表1 HBeAg陽性與陰性患者的AST/ALT及APRI比較[M(P25～P75)]

2.3 不同肝纖維化程度的AST/ALT及APRI比較 不同肝纖維化程度的AST/ALT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而APRI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 不同肝組織纖維化程度的AST/ALT、APRI比較[M(P25～P75)]

2.4 APRI判斷肝纖維化的ROC曲線 通過所有患者的數(shù)據(jù)繪制ROC曲線，ROC曲線下面積(AUC)為0.726[95%可信區(qū)間(95%CI)：0.594～0.859]，判斷纖維化的cut-off值為0.62，即APRI<0.62(

圖1 APRI判斷肝纖維化的ROC曲線

以

圖2 APRI判斷重度肝纖維化的ROC曲線

3 討論

HBV感染后聚集在肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，病毒蛋白與免疫系統(tǒng)的相互作用引起肝細(xì)胞損傷和組織修復(fù)的循環(huán)，而修復(fù)過程中細(xì)胞外基質(zhì)的反復(fù)沉積則導(dǎo)致了進(jìn)行性肝纖維化進(jìn)展[5]。肝纖維化的進(jìn)展可以快速、緩慢或不定時(shí)，取決于疾病的狀態(tài)與肝臟炎癥和損傷的活動程度[6]。肝纖維化是慢性肝病向肝硬化進(jìn)展的必經(jīng)階段，目前有觀點(diǎn)認(rèn)為有效的病因治療可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化甚至部分早期肝硬化[7]。因此，預(yù)測并診斷、早期治療肝纖維化對于預(yù)防肝硬化及肝癌的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。迄今尚缺乏能夠代替肝組織病理學(xué)檢查這一診斷肝臟炎癥及纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。長期以來研究者一直致力于尋找一些能夠反映肝纖維化的無創(chuàng)性、易于操作、具有較好費(fèi)效比的標(biāo)志物。本研究分析顯示，不同纖維化程度的AST/ALT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明急性肝細(xì)胞損傷的程度與肝纖維化分期無關(guān)。HBeAg陰性組的APRI顯著高于陽性組(P=0.025)，提示HBeAg陰性患者肝纖維化趨于慢性、進(jìn)展特征。不同纖維化程度的APRI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)，即隨著纖維化程度加重，APRI逐漸升高。APRI是根據(jù)AST及PLT計(jì)算所得的指標(biāo)，臨床易于操作、費(fèi)用低廉，鑒于上述纖維化程度與APRI的關(guān)系，可以認(rèn)為APRI是反映CHB肝纖維化的較好標(biāo)志物。

APRI最早被認(rèn)為是一種可靠而簡單的指標(biāo)，以往多數(shù)研究將APRI用于慢性丙型肝炎肝纖維化的評估，以鑒別慢性丙型肝炎患者肝臟輕度與顯著肝纖維化，且具有高敏感度、高特異性[8]。較早研究[9]認(rèn)為APRI的cut-off值為0.5～1.5可預(yù)測慢性丙型肝炎的肝纖維化，Petersen等[10]研究后對此進(jìn)行了更新，即cut-off值<0.42可準(zhǔn)確預(yù)測慢性丙型肝炎的輕度纖維化，而cut-off值>1.2時(shí)可準(zhǔn)確預(yù)測顯著纖維化(陽性預(yù)測值為89.7%)。最新研究[11]認(rèn)為，術(shù)前APRI也是HCC術(shù)后結(jié)局的預(yù)測因子，即當(dāng)術(shù)前APRI的cut-off值>9.5時(shí)，預(yù)示術(shù)后肝功能惡化及更高的并發(fā)癥(如腹水、肝衰竭、加重的肝性腦病)發(fā)生率。但目前將APRI用于CHB肝纖維化評估的研究較少。Xiao等[12]對HBV感染相關(guān)HCC患者進(jìn)行纖維化評估后發(fā)現(xiàn)，APRI及FIB-4模型與肝纖維化相關(guān)，可區(qū)分肝纖維化的不同分期，但對HBV感染相關(guān)HCC患者的纖維化預(yù)測準(zhǔn)確性則較低。將所有患者的數(shù)據(jù)混合分析，APRI判斷肝纖維化的cut-off值為0.62，即APRI<0.62者纖維化程度較輕，而APRI≥0.62(≥F2)者則纖維化程度逐漸加重。早期診斷肝纖維化及確定分期，對預(yù)測CHB的進(jìn)展、確定抗纖維化治療方案、抗病毒治療時(shí)機(jī)的選擇、療效評估具有重要意義，中重度肝臟炎癥或明顯肝纖維化是抗病毒治療的指征之一[13]。本研究結(jié)果顯示，APRI判斷纖維化的AUC為0.726(95%CI：0.594～0.859)，與Zhang等[14]納入我國廣東地區(qū)患者(AUC=0.727，95%CI：0.621～0.691)及張旭等[15]納入寧夏地區(qū)患者(AUC=0.786，95%CI：0.679～0.893)的研究結(jié)果較為接近，但AUC低于Petersen等[10]報(bào)道的0.856，可能與人種、不同肝炎病毒感染、疾病的不同階段、本研究樣本量偏小有關(guān)。本研究將輕度及中重度纖維化分別計(jì)算時(shí)，APRI診斷輕度肝纖維化(

綜上所述，因至今尚沒有能完全替代肝穿刺活組織檢查的單項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或無創(chuàng)性診斷方法，APRI可以作為反映CHB肝纖維化程度和分期的診斷及預(yù)后預(yù)測因子。多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測或探索診斷模型在一定程度上可能克服單一指標(biāo)或方法的不足，提高對肝纖維化診斷的準(zhǔn)確度，為肝纖維化的早期、無創(chuàng)診斷及治療時(shí)機(jī)選擇、療效評估及預(yù)后判斷提供更為可靠的理論依據(jù)。因本研究病例數(shù)偏少，故未顯示出APRI對輕度肝纖維化的預(yù)測價(jià)值，進(jìn)一步大樣本量研究及多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測模型探索是今后的研究方向。

[1] WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[J]. Geneva: World Health Organization, 2015.

[2] WANG FS, FAN JG, ZHANG Z, et al. The global burden of liver disease: the major impact of China[J]. Hepatology, 2014, 60(6): 2099-2108.

[3] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(1): Ⅰ-ⅩⅥ. (in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2011, 27(1): Ⅰ-ⅩⅥ.

[4] BEDOSSA P, POYNARD T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group[J]. Hepatology, 1996, 24(2): 289-293.

[5] HAN XY, CHEN XJ, YAN ZQ, et al. Correlation among HBsAg and HBV DNA levels with liver fibrosis in patients with hepatitis B[J]. Int J Virol, 2016, 23(1): 50-56. (in Chinese) 韓曉穎, 陳秀記, 閆澤強(qiáng), 等. 血清HBsAg與HBV DNA水平與乙肝患者肝纖維化程度的相關(guān)性分析[J]. 國際病毒學(xué)雜志, 2016, 23(1): 50-56.

[6] PARIKH P, RYAN JD, TSOCHATZIS EA. Fibrosis assessment in patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection[J]. Ann Transl Med, 2017, 5(3): 40-53.

[7] MARCELLIN P, GANE E, BUTI M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study[J]. Lancet, 2013, 381(9865): 468-475.

[8] MERLI M, GALLI L, CASTAGNA A, et al. Diagnostic accuracy of APRI, FIB-4 and Forns for the detection of liver cirrhosis in HIV/HCV-coinfected patients[J]. New Microbiol, 2016, 39(2): 110-113.

[9] PAGGI S, COLLI A, FRAQUELLI M, et al. A non-invasive algorithm accurately predicts advanced fibrosis in hepatitis C: a comparison using histology with internal-external validation[J]. J Hepatol, 2008, 49(4): 564-571.

[10] PETERSEN JR, STEVENSON HL, KASTURI KS, et al. Evaluation of the aspartate aminotransferase/platelet ratio index and enhanced liver fibrosis tests to detect significant fibrosis due to chronic hepatitis C[J]. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(4): 370-376.

[11] CHENG J, ZHAO P, LIU J, et al. Preoperative aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index (APRI) is a predictor on postoperative outcomes of hepatocellular carcinoma[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(48): e5486.

[12] XIAO G, ZHU F, WANG M, et al. Diagnostic accuracy of APRI and FIB-4 for predicting hepatitis B virus-related liver fibrosis accompanied with hepatocellular carcinoma[J]. Dig Liver Dis, 2016, 48(10): 1220-1226.

[13] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B: a 2015 update[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1941-1960. (in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(12): 1941-1960.

[14] ZHANG Z, WANG G, KANG K, et al. The diagnostic accuracy and clinical utility of three noninvasive models for predicting liver fibrosis in patients with HBV infection[J]. PLoS One, 2016, 11(4): e0152757.

[15] ZHANG X, WANG Y, MA J, et al. Value of five noninvasive diagnostic techniques and their combinations in diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(10): 1888-1893. (in Chinese) 張旭, 王煜, 馬娟, 等. 5種無創(chuàng)診斷技術(shù)單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷價(jià)值比較[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(10): 1888-1893.

[16] HOUOT M, NGO Y, MUNTEANU M, et al. Systematic review with meta-analysis: direct comparisons of biomarkers for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis C and B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(1): 16-29.

引證本文：WU FX, GAO BH, NIU CY, et al. Value of aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index in diagnosis and prediction of liver fibrosis degree in patients with chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1483-1486. (in Chinese) 吳方雄， 高保華， 牛春燕， 等. APRI評分對慢性乙型肝炎肝纖維化程度的診斷及預(yù)測價(jià)值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1483-1486.

(本文編輯：葛 俊)

Value of aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index in diagnosis and prediction of liver fibrosis degree in patients with chronic hepatitis B

WUFangxiong,GAOBaohua,NIUChunyan,etal.

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofXi′anMedicalUniversity,Xi′an710077,China)

hepatitis B, chronic; liver cirrhosis; APRI; diagnosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.014

2017-02-06；

2017-03-30。

陜西省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目計(jì)劃(12JK0704)；陜西省普通高等學(xué)校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(陜教位[2014]3號文件)

吳方雄(1978-)，男，主要從事消化內(nèi)鏡及肝病研究。

牛春燕，電子信箱：nchy69@163.com。

R512.62； R575.2

A

1001-5256(2017)08-1483-04

論著/肝纖維化及肝硬化