基于活血祛瘀法治療踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征的臨床療效及VEGF、HIF-1α表達(dá)的研究*

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院康復(fù)科

倪廣曉 王亞利Δ 韓 娟ΔΔ 趙巧艷(石家莊 050000)

基于活血祛瘀法治療踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征的臨床療效及VEGF、HIF-1α表達(dá)的研究*

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院康復(fù)科

倪廣曉 王亞利Δ韓 娟ΔΔ趙巧艷(石家莊 050000)

目的：研究活血祛瘀法治療踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征(AJBMES)的臨床療效,并分析其機(jī)制。方法：根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法選取72例單側(cè)AJBMES患者，分別納入對(duì)照組和觀(guān)察組，每組各36例。對(duì)照組予沖擊波及西藥塞來(lái)昔布口服治療，觀(guān)察組在口服塞來(lái)昔布的基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證論治加予活血祛瘀方藥內(nèi)服外用，并在治療前、后檢測(cè)2組患者的血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)水平，并對(duì)其AOFAS踝-后足評(píng)分、Kofoed評(píng)分進(jìn)行評(píng)定，同時(shí)使用MRI進(jìn)行骨髓水腫面積測(cè)量，并將其進(jìn)行比較分析。結(jié)果：在治療后，對(duì)照組的治療總有效率為86.11%，觀(guān)察組的總有效率為94.44%；2組患者骨髓水腫面積及血清VEGF、HIF-1α水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；AOFAS評(píng)分及Kofoed評(píng)分均較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：根據(jù)中醫(yī)辨證論治結(jié)合活血祛瘀方藥進(jìn)行內(nèi)服外用可以有效改善AJBMES的臨床癥狀，其療效機(jī)制可能與改善體內(nèi)VEGF、HIF-1α的表達(dá)有關(guān)。

活血祛瘀法；骨痹；AJBMES；桃紅四物湯；活血熏洗方；VEGF、HIF-1α；關(guān)節(jié)功能評(píng)定

骨髓水腫綜合征(BMES) 是一種病因尚不明確的臨床上較不常見(jiàn)的自限性疾病，因此容易被誤診為其他關(guān)節(jié)炎，目前BMES的病理中發(fā)現(xiàn)其病變骨組織存在過(guò)度灌注，造成踝關(guān)節(jié)局部缺血低氧的情況，導(dǎo)致患者踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)持續(xù)或逐漸加重的腫脹感甚至疼痛感，最終影響患者的行走能力。[1-4]BMES的誤診率隨著MRI(磁共振成像技術(shù))的發(fā)展逐漸下降，踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征(AJBMES)的臨床研究也日益增多，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以易造成消化道不良反應(yīng)的非甾體類(lèi)抗炎藥物和止痛藥物為主，由于這些藥物昂貴且存在肝腎損害而不適合大劑量或長(zhǎng)期服用，因此尋找一種價(jià)廉又相對(duì)安全的藥物治療AJBMES尤為重要。[5-6]筆者查閱古代文獻(xiàn)未見(jiàn)AJBMES病名，但是從癥狀入手發(fā)現(xiàn)AJBMES屬于中醫(yī)學(xué)中“骨痹”的范疇，[7-9]“痹者，痛也，不通則痛”，AJBMES患者病在骨髓，氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)脈瘀阻，津液聚生加重氣血瘀滯的病理情況，基于中醫(yī)學(xué)辨證論治和整體觀(guān)，筆者采用活血化瘀經(jīng)典方桃紅四物湯口服聯(lián)合我科活血化瘀外用熏洗方進(jìn)行內(nèi)外同治AJBMES，觀(guān)察其臨床療效及對(duì)VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)和HIF-1α(缺氧誘導(dǎo)因子-1α)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，選取于2015年1月至2016年12月在我院骨科就診的單側(cè)AJBMES患者72例，將所選取的患者按就診先后順序分別納入對(duì)照組和觀(guān)察組，每組各為36例。其中對(duì)照組年齡20～55歲，平均年齡(38.61±12.43)歲；平均病程 (7.43±2.38) 月；觀(guān)察組年齡20～54歲，平均年齡(37.84±12.77)歲；平均病程 (6.89±2.26) 月。2組患者在年齡、性別、病程、病情輕重等方面，差異無(wú)顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-12](1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn): 根據(jù)2012年人民軍醫(yī)出版社出版的《實(shí)用骨科學(xué)》第4版中關(guān)于踝關(guān)節(jié)骨髓水腫的相關(guān)內(nèi)容制定本研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“骨痹”相關(guān)內(nèi)容，制定本研究的中醫(yī)證候診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中瘀血阻滯者; (2)年齡20～55歲間，病變部位為單側(cè)踝關(guān)節(jié)者；(3)踝關(guān)節(jié)發(fā)生持續(xù)性腫脹、疼痛時(shí)間>2個(gè)月及以上，且踝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限；(4)經(jīng)踝關(guān)節(jié)MRI檢查，符合骨髓水腫改變者；(4)經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，同時(shí)簽署治療知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合本研究診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者；(2)經(jīng)過(guò)MRI檢查發(fā)現(xiàn)合并其他病變者，如骨折、腫瘤、感染、其他關(guān)節(jié)疾病者；(3)合并有全身重大臟器疾病、肝腎功能?chē)?yán)重異常、精神疾病或過(guò)敏體質(zhì)者；(4)妊娠或哺乳期婦女者。

1.5 脫落(剔除)標(biāo)準(zhǔn) (1)在治療期間使用規(guī)定以外藥物影響療效評(píng)定者；(2)不耐受或無(wú)法堅(jiān)持治療，或治療期間出現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)者；(4)因故或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥需要中途退出者。

1.6 治療方法 (1)對(duì)照組：使用沖擊波治療儀(瑞士MASTERPULS MP100體外沖擊波治療儀系統(tǒng))進(jìn)行治療。根據(jù)患者治療前MRI顯示水腫區(qū)域，結(jié)合體表疼痛部位來(lái)選擇沖擊點(diǎn)，做出標(biāo)記后涂上耦合劑，選擇沖擊頻率1～15 Hz，壓力1～4 bar，強(qiáng)度0.18～0.23 Mj/mm2，沖擊次數(shù)1 000次。治療過(guò)程中隨時(shí)根據(jù)患者的疼痛情況，進(jìn)行壓力的調(diào)整。每5 d治療1次，持續(xù)治療1個(gè)月。治療期間配合予塞來(lái)昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120063)口服，0.2 g，每日1次。(2)觀(guān)察組：在對(duì)照組服用藥物的基礎(chǔ)上，根據(jù)中醫(yī)辨證論治，予中藥內(nèi)服與外用熏洗相結(jié)合。①口服方藥主要予桃紅四物湯加減：桃仁、紅花各10 g，當(dāng)歸、川芎各15 g，生地黃、赤白芍各10 g，木香5 g，牛膝15 g，地龍10 g，炙甘草6 g。加減：氣滯者，加香附、延胡索；氣虛者，加黨參、黃芪；寒凝者，加肉桂、干姜；痰濕者，加半夏、茯苓。口服藥分早晚溫服100 mL，每日1次，共服用1個(gè)月。②外用熏洗方則使用我科配置的熏洗方。組成：桂枝、羌活、獨(dú)活、乳香、沒(méi)藥、伸筋草、細(xì)辛、紅花、牛膝、土鱉蟲(chóng)、桑寄生、補(bǔ)骨脂、千年健、木瓜等。外用熏洗，每日1次，共熏洗1個(gè)月。

1.7 觀(guān)察指標(biāo)

1.7.1 踝關(guān)節(jié)功能評(píng)定：(1)使用踝關(guān)節(jié)評(píng)分(Kofoed評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))對(duì)2組患者治療前后的踝關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評(píng)定，評(píng)估內(nèi)容包括疼痛、功能、活動(dòng)度等方面，滿(mǎn)分為100分，優(yōu)：85～100分；良：75～85分；及格：70～74分；差：低于70分。(2)使用美國(guó)足與踝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)(AOFAS)的踝-后足評(píng)分系統(tǒng)(AOFAS Ankle Hindfoot Scale)對(duì)患者的踝關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評(píng)定，包括疼痛、功能、步行距離、步態(tài)、穩(wěn)定性等9個(gè)方面，共100分。評(píng)分在90～100分為優(yōu)，75～89分為良，50～74分為可，50分以下為差。

1.7.2 血液指標(biāo)檢測(cè)：在治療前后分別抽取2組患者空腹外周靜脈血液5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法(儀器：美國(guó)Molecular Devices FlexStation 3多功能酶標(biāo)儀)進(jìn)行血清VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)、HIF-1α(缺氧誘導(dǎo)因子-1α)的檢測(cè)，所以操作均按ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格進(jìn)行，試劑盒均購(gòu)自北京奇松生物科技有限公司。

1.7.3 臨床療效評(píng)定：根據(jù)中管局的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定本研究的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：踝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等臨床癥狀基本消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)正常，踝關(guān)節(jié)功能評(píng)分為優(yōu)；顯效：踝關(guān)節(jié)腫痛等臨床癥狀明顯改善，踝關(guān)節(jié)活動(dòng)、步態(tài)基本正常，踝關(guān)節(jié)功能評(píng)分為良及以上；有效：踝關(guān)節(jié)腫痛較治療前有所改善，關(guān)節(jié)活動(dòng)度好轉(zhuǎn)，踝關(guān)節(jié)功能評(píng)分及格或可以上；無(wú)效：踝關(guān)節(jié)癥狀和治療前沒(méi)有明顯改變，疼痛、腫脹明顯，踝關(guān)節(jié)功能評(píng)分為差。

1.7.4 骨髓水腫面積測(cè)量：使用我院MRI(美國(guó)GE公司DiscoveryMR750)在治療前后對(duì)2組患者的踝關(guān)節(jié)骨髓水腫面積進(jìn)行測(cè)量，測(cè)量時(shí)取踝關(guān)節(jié)冠狀位，行PDWl壓脂序列，層厚4 mm，間距1.0 mm，激勵(lì)次數(shù)2。記錄其距、脛骨間髓水腫面積的最大平面，將其作為測(cè)量結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后臨床療效比較 治療后，對(duì)照組的治療總有效率為86.11%，觀(guān)察組的總有效率為94.44%，觀(guān)察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較(例)

2.2 2組踝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較 結(jié)果顯示，2組在治療后的AOFAS及Kofoed評(píng)分均較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀(guān)察組治療后的提高程度高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

組別例數(shù) 時(shí)間 AOFAS評(píng)分Kofoed評(píng)分對(duì)照組36治療前4718±13645942±1713治療后6346±1523?△7594±1547?△觀(guān)察組36治療前4621±13585853±1820治療后7535±1671?8726±1103?

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀(guān)察組比較，△P<0.05

2.3 2組治療前后VEGF、HIF-1α結(jié)果比較 治療后各組的VEGF、HIF-1α水平均明顯降低(P<0.05)，且觀(guān)察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后VEGF和HIF-1α比較 (μg/L)

注： 與治療前比較，*P<0.05； 與觀(guān)察組比較，△P<0.05

2.4 2組骨髓水腫面積比較 在治療前后使用MRI進(jìn)行骨髓水腫面積的測(cè)量，結(jié)果顯示治療后2組患者骨髓水腫面積均較治療前降低(P<0.05)，且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)圖1。

注：“*”與治療前比較(P<0.05)； “△”與觀(guān)察組比較(P<0.05)

圖1 2組治療前后骨髓水腫面積測(cè)量比較結(jié)果(mm2)

3 討論

BMES之名最早由Wilson[13]在首次提出，主要的表現(xiàn)為髖、膝、踝等下肢主要的負(fù)重骨關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛、關(guān)節(jié)方向活動(dòng)受限等骨髓持續(xù)異常的臨床癥狀，并常伴有缺血性壞死、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、感染等病變，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷進(jìn)一步加劇，MRI上常可見(jiàn)到骨髓水腫征等影像學(xué)表現(xiàn)。雖然學(xué)者對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制做了一些研究，[14-16]發(fā)現(xiàn)AJBMES的發(fā)生可能與酗酒、創(chuàng)傷、濫用激素、代謝異常、局部組織缺血、下肢應(yīng)力改變、高尿酸血癥等原因有關(guān)，但仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，故而對(duì)AJBMES的治療尚存在爭(zhēng)議。[17-18]本病根據(jù)臨床表現(xiàn)在中醫(yī)學(xué)中可歸納入“骨痹”的范疇。《素問(wèn)》中提到“病在骨……骨髓酸痛……曰骨痹”，明確指出骨痹的臨床特點(diǎn)是關(guān)節(jié)酸酸和關(guān)節(jié)疼痛；《靈樞·本臟》對(duì)“骨痹”的病因病機(jī)做了進(jìn)一步的闡釋?zhuān)唬骸笆枪恃蛣t經(jīng)脈流行，營(yíng)復(fù)陰陽(yáng)，筋骨勁強(qiáng)，關(guān)節(jié)清利矣。”說(shuō)明當(dāng)人體氣血運(yùn)行不暢、陰陽(yáng)失衡的時(shí)候，會(huì)削弱筋骨的功能，運(yùn)行到骨關(guān)節(jié)的靈活性；而《素問(wèn)·平人氣象論篇》有“脈澀曰痹”更是對(duì)《靈樞》中的觀(guān)點(diǎn)進(jìn)一步的說(shuō)明，氣血瘀滯阻塞，澀而運(yùn)行不暢，澀而陰陽(yáng)失衡，澀而關(guān)節(jié)不利，澀不通也，澀痹也。[19-21]

本病的總病機(jī)為氣血瘀滯、阻塞關(guān)節(jié)，治以桃紅四物湯加減，活血化瘀、通利關(guān)節(jié)；方中桃仁、紅花共奏活血祛瘀之功當(dāng)為君藥；配以四物湯養(yǎng)血活血、扶正祛邪，其中以“血中之血藥”而聞名的生地黃和赤白芍，[22]血依賴(lài)氣的推動(dòng)而不瘀滯，故配以“血中氣藥”的當(dāng)歸和川芎；木香助氣行血和；牛膝、地龍助君藥活血祛瘀；炙甘草調(diào)和諸藥。全方共奏活血而不傷血，補(bǔ)血而不滯血之功效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中亦指出桃紅四物湯能夠改善骨傷科退行性病變和創(chuàng)傷性病變等，對(duì)骨科疾病的抗炎鎮(zhèn)痛療效顯著；本研究結(jié)果顯示活血祛瘀法能有效改善AJBMES患者的踝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能，其中活血祛瘀的桃紅四物湯加減和以活血化瘀，行氣止痛的藥物為主的外用熏洗方，幫助AJBMES患者促進(jìn)血液循環(huán)恢復(fù)踝關(guān)節(jié)功能。為進(jìn)一步研究其療效機(jī)制，筆者進(jìn)一步檢測(cè)了VEGF和HIF-1α的表達(dá)情況。

AJBMES在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的病理機(jī)制隸屬于骨關(guān)節(jié)炎血管病理，而HIF-1α和VEGF對(duì)于血管生成具有重要的調(diào)控作用，當(dāng)骨組織局部缺血將同時(shí)引起組織缺氧，由此減少了骨髓水腫區(qū)域中的骨組織及軟骨組織的血流量和組織間液，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓水腫區(qū)域，進(jìn)一步影響關(guān)節(jié)軟骨血液和氣體交換的營(yíng)養(yǎng)供給，加重踝關(guān)節(jié)的病變，導(dǎo)致局部骨細(xì)胞凋亡。有研究人員發(fā)現(xiàn)，[23-24]HIF-1α與VEGF的表達(dá)呈正相關(guān)，當(dāng)HIF-1α表達(dá)升高時(shí)，由于其參與了VEGF的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致VEGF的表達(dá)上調(diào)，當(dāng)這一生物學(xué)效應(yīng)發(fā)生在AJBMES，即踝關(guān)節(jié)中時(shí)，VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮的生長(zhǎng)，通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化和遷移，在軟骨內(nèi)成骨中發(fā)揮作用；同樣方式促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖分化和遷移，促進(jìn)新生血管的形成，破壞軟骨組織，破壞骨髓功能，加速引起骨髓水腫。本研究結(jié)果顯示，在治療前后使用MRI進(jìn)行骨髓水腫面積的測(cè)量，治療后2組患者骨髓水腫面積均較治療前降低(P<0.05)，且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療后各組的VEGF、HIF-1α水平均明顯降低(P<0.05)，且觀(guān)察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示隨著治療后VEGF、HIF-1α表達(dá)水平的下降，AJBMES患者的骨髓水腫面積也下降，即AJBMES患者踝關(guān)節(jié)內(nèi)缺血低氧的微循環(huán)得到改善。

由此，根據(jù)中醫(yī)辨證論治結(jié)合活血祛瘀方藥進(jìn)行內(nèi)服外用可以有效改善AJBMES的臨床癥狀，促進(jìn)踝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能的提高，降低AJBMES患者的骨髓水腫面積，這一療效機(jī)制可能與改善體內(nèi)VEGF、HIF-1α的表達(dá)有關(guān)，值得進(jìn)一步進(jìn)行研究后推廣使用。

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(2017-07-17 收稿)

*河北省科技廳資助項(xiàng)目：No.132777158

R255.6

A

1007-5615(2017)04-0018-04

△河北醫(yī)科大學(xué)(石家莊 050017)

△△河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(石家莊 050000)