殼聚糖及其衍生物在藥物載體方面的研究進展

王競男，羅嘉浩，楊立群，鄧宇斌

·述 評·

殼聚糖及其衍生物在藥物載體方面的研究進展

王競男，羅嘉浩，楊立群，鄧宇斌

殼聚糖是一種天然聚氨基葡萄糖，具有較好的生物相容性、生物可降解性、抗菌和止血等性能。由于殼聚糖分子內及分子間存在較強的氫鍵作用，使得其只能溶于弱酸性溶液而不溶于水，限制了其在生物材料中的應用。殼聚糖上含有大量活潑羥基和氨基，通過衍生化反應不僅可以提高殼聚糖的水溶解性，而且可以賦予殼聚糖更多的功能化特性，例如殼聚糖衍生物用于藥物傳輸載體，可達到緩釋和控釋藥物的目的，提高藥物的穩定性，降低藥物的不良反應，從而提高藥物的生物利用度。所以，殼聚糖及其衍生物已成為藥物傳輸系統領域的研究熱點。作者系統介紹殼聚糖及其衍生物的性能以及作為藥物傳輸載體的特點，綜述它們作為藥物傳輸載體的類型及研究應用，包括最近合成含維生素B12-兩親性殼聚糖衍生物通過口服給藥治療糖尿病視網膜病變，還對殼聚糖及其衍生物在該領域的發展方向進行展望。

殼聚糖；殼聚糖衍生物；藥物控制釋放；藥物載體

傳統藥物給藥后，在短時間內存在血液中藥物釋放濃度過高的問題，容易引起不良反應；并且隨著人體新陳代謝而快速衰減，血液濃度會很快降低到有效濃度以下，從而影響療效[1]。近年來，為了提高藥物治療效率，減少藥物不良反應以及頻繁用藥給患者帶來的痛苦和不便，人們研究開發了藥用高分子傳輸載體材料，將藥物與高分子材料以物理或化學方法結合制成制劑，控制藥物在人體內吸收、代謝以及排泄，使藥物在一定的時間內以一定的模式從載體中釋放，便于長時間保持治療所需的藥物濃度，使藥物功效得到充分發揮，而達到治療某種疾病的目的[2]。理想的藥物傳輸載體應具有良好的生物相容性、生物降解吸收功能，理化及生物性質穩定，無毒、無刺激性，且具有較高的載藥性以及緩釋和控釋藥物的功能[2-3]。

目前將高分子材料用于藥物傳輸系統領域的研究報道較多，可分為合成高分子和天然高分子2類。合成的高分子藥物傳輸載體材料主要包括聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚酰胺等[4-5]。相比之下，由于天然高分子(如殼聚糖、纖維素、透明質酸等)來源于自然界，生物安全性高，具有非常好的生物相容性和降解性，因此在藥物傳輸載體方面顯示出更好的應用前景[6-7]。

1 殼聚糖及其衍生物的性能

甲殼素(chitin)廣泛存在于蟹、蝦的甲殼以及藻類、真菌等低等動、植物中，是地球上僅次于植物纖維的第二大生物資源[8]。經過強堿水解作用，脫除甲殼素的部分乙酰基團，可合成出殼聚糖(chitosan) (圖1A)[8]。所以，殼聚糖又名脫乙酰殼多糖，化學名稱為(1-4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡萄糖。研究報道，殼聚糖無刺激性，具有良好的生物相容性和生物可降解性，其降解產物無毒，能被生物體完全吸收[9]。此外，殼聚糖還具有抗菌、止血等功能。然而，由于分子間和分子內較強的氫鍵作用，使得殼聚糖分子呈緊密的晶體結構，只能溶于弱酸性溶液，很大程度限制了殼聚糖在生物材料方面的應用[8]。所以，為了獲得綜合性能更加優異的載體材料，可以將殼聚糖進行化學反應，合成出具有良好水溶性以及其他功能的殼聚糖衍生物(圖1B)。目前其在生物材料領域的主要應用[10-14]見表1，其中包括藥物載體、組織工程和抗菌材料等。

殼聚糖作為自然界中唯一的堿性多糖，不僅具有較好的生物相容性和降解性，而且具有抗酸能力和生物黏附性，可以減弱藥物對胃黏膜的直接刺激，對胃腸道消化系統具有保護功能，并且可以延長藥物在生物黏膜表面的滯留時間。所以，殼聚糖及其衍生物在注射給藥以及口服給藥系統中均體現較好的應用前景。殼聚糖及其衍生物通過化學和物理等方法將藥物包裹起來形成載藥體系，阻止藥物擴散和溶出[15]。藥物主要通過3種機制從殼聚糖及其衍生物載藥體系中釋放出來，多數情況下藥物存在多種釋放機制[16]：①載體表面釋放，藥物由于負載時并未進入載體內部，僅附著在載體表面，這部分藥物會迅速地釋放到外界環境中；②擴散釋放，因藥物在載藥體系內的濃度高于釋放體系，所以藥物可以通過擴散方式被釋放出來；③降解釋放，隨著殼聚糖及其衍生物在生物體內不斷被降解(如被溶菌酶等降解)，藥物被逐漸釋放出來。藥物釋放速率主要受以下因素影響：①殼聚糖相對分子質量，相對分子質量越高緩釋藥物的效果越好，這是因為相對分子質量高導致殼聚糖水溶性較差，而形成的凝膠層黏度高阻礙了藥物與釋放介質的接觸；②載藥體系粒徑，粒徑越小釋放越快；③其他影響因素，例如殼聚糖衍生物的取代度，釋放體系的環境(如溫度和pH值)等。

圖1 殼聚糖

表1 殼聚糖及其衍生物在生物材料領域的應用

2 殼聚糖及其衍生物藥物傳輸載體

2.1 靜脈注射給藥 目前癌癥治療的主要方法是化療，臨床上化療藥物主要以靜脈注射的方式給藥，由于藥物在腫瘤內部不能達到有效的藥物濃度，從而導致腫瘤組織水平上的耐藥性、細胞水平上的耐藥性以及抗癌藥物在體內的分布、生物轉化和清除等問題，使得其在體內抗癌效果不理想，是臨床上化療失敗的重要原因，并且傳統的化療藥物往往對人體正常細胞也有殺傷作用，導致不良反應較為嚴重[17-18]。此外，抗腫瘤藥物的水溶性較差也導致療效降低，這也是抗癌藥物在臨床應用中亟須解決的問題。研究報道，抗癌藥物(如阿霉素、5-氟尿嘧啶、紫杉醇等)與殼聚糖衍生物載體制備的納米粒不僅可以提高抗癌藥物的水溶性，而且可以控制藥物的釋放速率，維持抗癌藥物的有效濃度，促進藥物在腫瘤組織部位的聚集，增加腫瘤細胞內的藥物濃度，提高藥物療效和對癌細胞的靶向性，降低藥物對正常細胞的不良反應，從而改善了化療的效果[18-19]。

阿霉素是一種廣譜抗腫瘤藥物，主要作用機制是與DNA相互作用，嵌入其堿基對，從而抑制DNA復制及轉錄過程，但缺乏特異性，對正常組織細胞也有一定的不良反應[20]。Guerry等[10]制備出聚己酸內酯-殼聚糖/阿霉素控釋微囊，該微囊藥物負載率可以達86%，阿霉素的體外釋放率在50 h內低于30%，大幅度提高了阿霉素在細胞內的釋放率，保證了對表皮腺癌細胞的殺傷作用。Zhu等[21]制備了粒徑大小為(206.4±9.2)nm、藥物負載率為(12.35± 0.87)%的低密度脂蛋白-琥珀酰殼聚糖/阿霉素緩釋微囊。其中，低密度脂蛋白能與小干擾RNA結合，可達到沉默耐藥基因的目的；琥珀酰基團則破壞了殼聚糖的強氫鍵，增強其水溶性。實驗結果發現，微囊對肝細胞癌HepG2細胞增殖的抑制作用明顯增加，并且在腫瘤組織中蓄積，提高了對腫瘤細胞的靶向性抑制作用，而對正常細胞和組織的毒性明顯減小，減少了外周不良反應，是一種良好的抗腫瘤藥物的載體。

光動力療法由于其安全、非侵襲性和組織選擇性，已被用于腫瘤的治療[22]。Li等[23-24]合成了脫氧膽酸基團偶聯殼聚糖衍生物(deoxycholic acid group conjugated chitosan derivative，DA-Chit)，脫氧膽酸作為一種疏水性基團，使得殼聚糖具備兩親性，能在水中自組裝形成膠束。利用這種兩親性殼聚糖包裹光敏劑Photosan制備出Photosan/DA-Chit納米粒，其能在波長為630 nm的激光照射下殺傷胰腺癌細胞；熒光光譜分析結果表明，相對于游離的Photosan， Photosan/DA-Chit納米粒的熒光壽命和熒光量子產率下降，表明Photosan在納米粒中的熒光活性被抑制，有利于降低Photosan/DA-Chit納米粒在體內運輸過程中對正常組織的毒性；Photosan/DA-Chit納米粒與胰腺癌細胞Panc-1孵育，在沒有光照射時未發現產生細胞毒性；而給予一定強度的激光照射后，檢測到Panc-1細胞中產生了大量的活性氧，Panc-1細胞毒性較高。這些結果顯示Photosan/DA-Chit納米粒對Panc-1細胞基本上無暗毒性，但具有較高的光毒性。該工作為今后將Photosan/DA-Chit納米粒應用于光動力治療胰腺癌奠定了研究基礎。

2.2 眼部給藥 治療眼部疾病的主要給藥方式是滴眼藥水，但這種液體給藥方式存在著很多的問題，例如淚液的流動以及眼瞼的運動導致藥水迅速被清除，只有少部分的藥物起到應有的藥效，生物利用度低，并且藥物想要發揮藥效還得避開眼部的保護屏障滲透進病灶部位。因此，眼用制劑需要在眼部具有較長的滯留時間，以減少藥物清除，保證藥物的吸收；同時，以一定的速率釋放藥物，減少頻繁的滴注[25]。

兩性霉素B是從鏈霉菌的培養液中分離而得的一類多烯類抗真菌藥，可用作抗真菌的廣譜藥，且具有較低的耐藥性，目前是治療真菌性角膜炎的首選用藥[26]。但是結晶態的兩性霉素B不溶于水，只能溶解于脫氧膽酸鈉鹽進行給藥，且每30～60min 1次用藥也增加了患者的負擔，因此需要一種新型的給藥方式[27]。Chhonker等[27]制備了卵磷脂/殼聚糖納米膠束用于負載兩性霉素B，并研究不同相對分子質量的殼聚糖對納米膠束物理化學性質的影響。在藥物體外釋放實驗中，最初的1 h內，隨著載體中殼聚糖相對分子質量的增加，兩性霉素B的釋放率分別為55.00%、29.00%、26.26%，而10 h后3種不同殼聚糖相對分子質量的納米膠束釋放率都在85.00%左右。可見殼聚糖相對分子質量越高，藥物的緩釋效果越好。在黏附性測試中也表明，殼聚糖相對分子質量越高膠束的黏度越大。

曲安奈德(triamcinolone acetonide，TAA)是一種抗血管生成和抗炎的藥物，可以用于抑制血管新生、血管閉塞和水腫，因此在玻璃體內注射曲安奈德可以治療糖尿病視網膜疾病；但TAA的水溶性和穩定性較差，需要頻繁注射以達到較好的治療效果。Zhou等[11]用自組裝的方法制備了粒徑大小為100～550 nm的醋酸曲安奈德和DA-Chit納米粒TAA/ DA-Chit，并挑選載藥率為29%的TAA/DA-Chit，研究了對視網膜細胞的毒性、細胞吸收效率和對血管內皮生長因子信使RNA的抑制作用；結果發現DAChit具有低毒性和良好的生物相容性；并且TAA/DAChit的細胞毒性較TAA要低；證明DA-Chit對TAA的包裹降低了TAA對視網膜細胞的毒性，且TAA/ DA-Chit納米粒在較低TAA劑量就能明顯下調血管內皮生長因子信使RNA的表達水平。

2.3 關節腔給藥 非甾體類抗炎藥是治療風濕性疾病的基本藥物，能抗炎、止痛、緩解癥狀，臨床上常用于治療骨關節、肌肉和軟組織的炎癥，但是其不良反應一直存在爭議。有研究表明，非甾體類抗炎藥對消化道的傷害較大[28]，甚至可能引發高血壓、冠狀動脈疾病和胃腸癌[29]。因此，直接關節腔給藥是更好的一種選擇。選用一個生物易降解載體負載抗炎藥物，不僅能夠解決水溶性差且生物利用度低的問題，還能控制藥物釋放，避免藥物在關節腔內被快速清除。

氟比洛芬是一種常見治療關節炎的非甾體類抗炎藥，且能夠抑制環氧酶的活性達到止痛的目的，但其半衰期短(4 h)，每天需要多次用藥以保持治療濃度，并且口服氟比洛芬會對腸胃造成一定損害[30]。Kawadkar和Chauhan[30]利用京尼平交聯制備出包裹氟比洛芬的殼聚糖微球，希望通過關節腔注射的方式給藥；研究發現隨著京尼平用量的增加，微球粒徑減小，且緩釋性能增強，當京尼平為0.5%、1.0%、2.0%時，84 h后氟比洛芬的釋放量分別為100%、86%、78%；殼聚糖微球與氟比洛芬的質量比對緩釋性能也有一定的影響，氟比洛芬∶殼聚糖＝1∶3時氟比洛芬的釋放速率慢于1∶2和1∶1；小鼠體內實驗也表明這種微球具有良好生物相容性，對關節腔滑膜不會造成損害，同時能在較長時間內保持一定濃度，清除速度減緩。

氯諾昔康是非甾體類抗炎藥中的一種，相較于替諾昔康和酮洛芬能更有效地止痛、消炎，它常被用于風濕性關節炎、骨關節炎以及腹部、口腔術后所引起的炎癥疼痛，但是在腸胃液中溶解度低(0.006 mg/mL)、半衰期短(3～4 h)，而這又會導致頻繁用藥引起的組織刺激及潰瘍[31]。Tadros和Fahmy[32]提出了胃滯留海綿(gastroretentive sponges)的概念，利用殼聚糖和硫酸軟骨素鈉形成復合物負載氯諾昔康，這樣一種海綿能夠控制藥物的釋放并減少藥物與胃壁的接觸，還能增加胃腸道對藥物的吸收；他們制備了不同硫酸軟骨素鈉含量的海綿，其緩釋性能也有所差別，隨著硫酸軟骨素鈉的增加，硫酸軟骨素鈉與殼聚糖的靜電相互作用增強，海綿的結構更加緊密，藥物的釋放也就更緩慢，但殼聚糖/硫酸軟骨素鈉超過10∶3時，藥物釋放率反而有所增加；磁共振成像顯示，患者在服用海綿后，海綿能順利地到達胃部，由于黏膜黏附性，在觀察的5 h內幾乎停留在同一個地方；隨著時間的增加，海綿逐漸膨脹并被腐蝕，但在5 h內依然能夠觀察到。

2.4 難溶性中藥成分口服給藥 傳統中藥的使用歷史悠久，即便可以從中藥中提取大量有應用前景的活性成分，它們的水溶性差、穩定性差、生物半衰期短、易被代謝等阻礙了其臨床應用。因此，藥物科學研究的重點就是解決以上問題，提高它們的藥效，目前納米載體是一大方向[33]。

槲皮素是一種存在于許多可使用蔬果中的黃酮類化合物，具有多種保健功能，如改善心血管功能、治療炎癥病變、防癌等，但是它在體內不穩定、胃腸吸收弱、在腸和肝臟代謝積累等問題，目前也有很多針對槲皮素溶解度、生物利用度的研究[34-35]。Caddeo等[36]制備了負載槲皮素的殼聚糖/脂質體交聯納米膠束，粒徑約180 nm，包封率為91%；通過光散射、透射電鏡、X射線粉末衍射對納米膠束進行分析表征，從小角度X射線散射實驗可知槲皮素直接與脂質體相互結合，形成一個球核，而殼聚糖則在球核外圍通過三磷酸鈉的交聯形成一個三維的殼狀結構，這種結構能夠避免槲皮素在胃部的酸性環境中被破壞；體外釋放實驗也表明，在堿性環境中這種膠束的槲皮素釋放量更高。

燈盞花素是從燈盞花全株植物中提取黃酮類有效成分，主要有抗凝血、抗血栓形成，改善血液流變性及微循環，增加腦血流量，抗心肌缺血，提高機體耐缺氧能力等作用[37-38]。在臨床上廣泛用于治療腦供血不足、腦血栓、冠心病、心絞痛等疾病；由于燈盞花素含有疏水性的苯環結構，其水溶性較差，口服生物利用度較低[39]。Wang等[12]最近合成出含維生素B12和脫氧膽酸的兩親性殼聚糖衍生物(圖2)，并研究了其作為藥物載體通過口服給藥方式運輸燈盞花素用于糖尿病視網膜病變治療方面的工作；研究結果表明，脫氧膽酸的兩親性殼聚糖衍生物與燈盞花素通過疏水相互作用能自組裝形成納米載藥膠束(藥物負載率約為20%)，在燈盞花素濃度較低時顯示出低細胞毒性，在Caco-2細胞實驗中該載藥納米膠束顯示出較高的滲透系數，表明其對小腸有較好的滲透性；然而，體外釋放結果顯示該載藥納米膠束在消化道系統中仍然出現了少量的藥物泄漏現象。所以，如何防止藥物泄露過多將是未來工作的重點。

圖2 含維生素B12和脫氧膽酸兩親性殼聚糖衍生物的結構

3 結語與展望

為了進一步提高殼聚糖的水溶性及賦予更多的生物醫學功能特性，通過化學反應可合成出多種殼聚糖衍生物。殼聚糖及其衍生物作為天然高分子傳輸載體材料在藥物傳輸領域受到了廣泛的關注，它們形成的載藥體系可以提高難溶性藥物的溶解度，增加藥物的穩定性，緩慢釋放藥物，降低藥物不良反應，從而提高藥物的生物利用度。盡管，目前殼聚糖及其衍生物作為藥物傳輸載體已得到了廣泛的研究。然而，如何提高殼聚糖及其衍生物載藥體系在體內運輸過程中的穩定性及對病灶部位的靶向性，達到高效治療疾病的目的，已成為該領域今后的主要研究方向。

[1]Tanigo T，Takaoka R，Tabata Y.Sustained release ofwaterinsoluble simvastatin from biodegradable hydrogel augments bone regeneration[J].JControl Release，2010，143(2)：201-206.

[2]Park K.Controlled drug delivery systems：past forward and future back[J].JControl Release，2014，190：3-8.

[3]Wicki A，Witzigmann D，Balasubramanian V，et al.Nanomedicine in cancer therapy：challenges，opportunities，and clinical applications[J].J Control Release，2015，200：138-157.

[4]Shive MS，Anderson JM.Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGAmicrospheres[J].Adv Drug Deliv Rev，1997，28(1)：5-24.

[5]Gao A，Zhang H，Sun G，et al.Light-induced antibacterial and UV-protective properties of polyamide 56 biomaterial modified with anthraquinone and benzophenone derivatives [J].Mater Design，2017，130(15)：215-222.

[6]Swierczewska M，Han HS，Kim K，et al.Polysaccharidebased nanoparticles for theranostic nanomedicine[J].Adv Drug Deliv Rev，2016，99(Pt A)：70-84.

[7]Nitta SK，Numata K.Biopolymer-based nanoparticles for drug/gene delivery and tissue engineering[J].Int JMol Sci，2013，14(1)：1629-1654.

[8]Younes I，Rinaudo M.Chitin and chitosan preparation from marine sources.Structure，properties and applications[J]. Mar Drugs，2015，13(3)：1133-1174.

[9]Nagpal K，Singh SK，Mishra DN.Chitosan nanoparticles：a promising system in novel drug delivery[J].Chem Pharm Bull(Tokyo)，2010，58(11)：1423-1430.

[10]Guerry A，Cottaz S，Fleury E，et al.Redox-stimuli responsivemicelles from DOX-encapsulating polycaprolactone-gchitosan oligosaccharide[J].Carbohydr Polym，2014，112：746-752.

[11]Zhou H，Yang L，Li H，et al.Downregulation of VEGFmRNA expression by triamcinolone acetonide acetate-loaded chitosan derivative nanoparticles in human retinal pigment epithelial cells[J].Int J Nanomedicine，2012，7：4649-4660.

[12]Wang J，Tan J，Luo J，et al.Enhancement of scutellarin oral delivery efficacy by vitamin B12-modified amphiphilic chitosan derivatives to treat typeⅡdiabetes induced-retinopathy[J].JNanobiotechnology，2017，15(1)：18.

[13]Muzzarelli RA，Greco F，Busilacchi A，et al.Chitosan，hyaluronan and chondroitin sulfate in tissue engineering for cartilage regeneration：a review[J].Carbohydr Polym，2012，89(3)：723-739.

[14]Kong M，Chen XG，Xing K，et al.Antimicrobial properties of chitosan andmode ofaction：a state of the art review[J]. Int JFood Microbiol，2010，144(1)：51-63.

[15]Lai P，DaearW，L?benberg R，etal.Overview of the preparation of organic polymeric nanoparticles for drug delivery based on gelatine，chitosan，poly(d，l-lactide-co-glycolic acid)and polyalkylcyanoacrylate[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2014，118：154-163.

[16]Soares PI，Sousa AI，Silva JC，et al.Chitosan-based nanoparticles as drug delivery systems for doxorubicin：optimization and modelling[J].Carbohydr Polym，2016，147：304-312.

[17]Hu CM，Zhang L.Nanoparticle-based combination therapy toward overcoming drug resistance in cancer[J].Biochem Pharmacol，2012，83(8)：1104-1111.

[18]Wang Y，Xu H，Wang J，et al.Development of a thermally responsive nanogel based on chitosan-poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide)for paclitaxel delivery[J].JPharm Sci，2014，103(7)：2012-2021.

[19]Anitha A，Deepa N，ChennazhiKP，etal.Combinatorialanticancer effects of curcumin and 5-fluorouracil loaded thiolated chitosan nanoparticles towards colon cancer treatment[J].Biochim Biophys Acta，2014，1840(9)：2730-2743.

[20]Tacar O，Sriamornsak P，Dass CR.Doxorubicin：an update on anticancermolecular action，toxicity and novel drug delivery systems[J].JPharm Pharmacol，2013，65(2)：157-170.

[21]Zhu QL，Zhou Y，Guan M，et al.Low-density lipoproteincoupled N-succinyl chitosan nanoparticles co-delivering siRNA and doxorubicin for hepatocyte-targeted therapy[J]. Biomaterials，2014，35(22)：5965-5976.

[22]Spring BQ，Rizvi I，Xu N，et al.The role of photodynamic therapy in overcoming cancer drug resistance[J].Photochem Photobiol Sci，2015，14(8)：1476-1491.

[23]Li HJ，Yu Z，Wang SP，et al.Photosensitizer-encapsulated amphiphilic chitosan derivativemicelles：photoactivity and enhancement of phototoxicity against human pancreatic cancer cells[J].JPhotoch Photobio B，2015，142：212-219.

[24]Li HJ，Yu Z，Wang SP，et al.Protection of photoactivity of photosensitizers by amphiphilic polysaccharide micelles[J]. Chinese JPolymer Science，2014，32(10)：1413-1418.

[25]Siafaka PI，Titopoulou A，Koukaras EN，et al.Chitosan derivatives as effective nanocarriers for ocular release of timolol drug[J].Int JPharm，2015，495(1)：249-264.

[26]Serrano DR，Ruiz-Salda?a HK，Molero G，et al.A novel formulation of solubilised amphotericin B designed for ophthalmic use[J].Int JPharm，2012，437(1/2)：80-82.

[27]Chhonker YS，Prasad YD，Chandasana H，etal.Amphotericin-B entrapped lecithin/chitosan nanoparticles for prolonged ocular application[J].Int JBiol Macromol，2015，72：1451-1458.

[28]Sostres C，Gargallo CJ，Arroyo MT，et al.Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs，aspirin and coxibs)on upper gastrointestinal tract[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24(2)：121-132.

[29]Piazuelo E，Lanas A.NSAIDS and gastrointestinal cancer [J].Prostaglandins Other Lipid Mediat，2015，120：91-96.

[30]Kawadkar J，Chauhan MK.Intra-articular delivery of genipin cross-linked chitosan microspheres of flurbiprofen：preparation，characterization，in vitro and in vivo studies[J]. Eur JPharm Biopharm，2012，81(3)：563-572.

[31]Aburahma MH，Hamza Yel-S.Novel sustained-release fastdisintegratingmulti-unit compressed tablets of lornoxicam containing Eudragit RS coated chitosan-alginate beads[J]. Pharm Dev Technol，2011，16(4)：316-330.

[32]Tadros MI，Fahmy RH.Controlled-release triple anti-inflammatory therapy based on novel gastroretentive sponges：characterization and magnetic resonance imaging in healthy volunteers[J].Int JPharm，2014，472(1/2)：27-39.

[33]Liu Y，Feng N.Nanocarriers for the delivery of active ingredients and fractions extracted from natural products used in traditional Chinese medicine(TCM)[J].Adv Colloid Interface Sci，2015，221：60-76.

[34]Tran TH，Guo Y，Song D，et al.Quercetin-containing selfnanoemulsifying drug delivery system for improving oral bioavailability[J].JPharm Sci，2014，103(3)：840-852.

[35]Dian L，Yu E，Chen X，etal.Enhancing oral bioavailability of quercetin using novel soluplus polymeric micelles [J].Nanoscale Res Lett，2014，9(1)：2406.

[36]Caddeo C，Díez-Sales O，Pons R，et al.Cross-linked chitosan/liposome hybrid system for the intestinal delivery of quercetin[J].JColloid Interface Sci，2016，461：69-78.

[37]Wang Y，Ji M，Chen L，et al.Breviscapine reduces acute lung injury induced by left heart ischemic reperfusion in rats by inhibiting the expression of ICAM-1 and IL-18[J]. Exp Ther Med，2013，6(5)：1322-1326.

[38]Pan Z，Zhao W，Zhang X，etal.Scutellarin alleviates interstitial fibrosis and cardiac dysfunction of infarct rats by inhibiting TGFβ1 expression and activation of p38-MAPK and ERK1/2[J].Br JPharmacol，2011，162(3)：688-700.

[39]Xing JF，You HS，Dong YL，etal.Metabolic and pharmacokinetic studies of scutellarin in rat plasma，urine，and feces [J].Acta Pharmacol Sin，2011，32(5)：655-663.

Progress on chitosan and its derivatives as drug delivering carriers

WANG Jingnan1，LUO Jiahao2，YANG Liqun2，DENG Yubin1
(1.Research Center of Translational Medicine，the First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou Guangdong 510080，China；2.Department of Polymer and Material Science，School of Chemistry and Chemical Engineering，Key Laboratory for Polymeric Composite and Functional Materials of Ministry of Education，Key Laboratory of Designed Synthesis and Application of Polymer Material，Key Laboratory of High Performance Polymer Based Composites of Guangdong Province，Sun Yat-sen University，Guangzhou Guangdong 510275，China)

Chitosan is a natural poly(glucosamine)with good biocompatibility，biodegradability aswell as bioactivities such as antibacterial and hemostatic properties.However，chitosan only dissolve in weak acidic solutions due to the strong hydrogen bonds between and within the chitosan molecules，which limits chitosan’s application in biomaterial fields.The chitosan derivatives can be obtained through chemical reactions on the active hydroxyl and amine groups of chitosan.They can not only effectively improve the water-solubility of chitosan，but also exhibit functional properties. For example，the chitosan derivatives can be used as drug delivering carriers for controlled release of drugs，improving the stability aswell as decreasing the toxic and side effects of drugs，leading to improve the bioavailability of drugs.Therefore，chitosan and its derivatives have been attracted much attention in drug delivering system in recent years.In thiswork，we introduce the properties and application studies of chitosan and its derivatives as drug delivering carriers for controlled release of drugs，including our recentwork about the amphiphilic chitosan derivatives bearing vitamin B12for oral delivery of drugs of diabetic retinopathy.Besides，the advance future development of chitosan and its derivatives has been also forecasted.

Chitosan；Chitosan derivatives；Drug controlled release；Drug delivering carrier

R979.9

A

2095-3097(2017)04-0193-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.04.001

2017-06-12 本文編輯：徐海琴)

廣東省教育部產學研結合項目(2012B091100457)

510080廣東廣州，中山大學附屬第一醫院轉化醫學中心(王競男，鄧宇斌)；510275廣東廣州，中山大學化學與化學工程學院高分子與材料科學系，聚合物復合材料及功能材料教育部重點實驗室，新型聚合物材料設計合成與應用廣東省高校重點實驗室，廣東省高性能樹脂基復合材料重點實驗室(羅嘉浩，楊立群)

鄧宇斌，E-mail：dengyub＠mail.sysu.edu.cn；楊立群，E-mail：yanglq＠mail.sysu.edu.cn

[注 明]王競男，羅嘉浩：并列第一作者