高血壓對健康老年人大腦網絡特征的影響

田苗，林嵐*，趙寅，吳水才

（1. 北京工業大學 生命科學與生物工程學院，北京 100124；2.北京市第六醫院 器械科，北京 100007）

高血壓對健康老年人大腦網絡特征的影響

田苗1，林嵐1*，趙寅2，吳水才1

（1. 北京工業大學 生命科學與生物工程學院，北京 100124；2.北京市第六醫院 器械科，北京 100007）

高血壓已成為當今社會影響人類健康的十大疾病之一。隨著我國人口老齡化的加速，高血壓患者基數和比例的不斷擴大,高血壓對大腦認知功能的影響已成為臨床研究的一個熱點。研究結果顯示高血壓患者在認知功能未受損情況下，已存在大腦加速老化和腦網絡的異常。本文基于30例健康老年人和30例高血壓患者的彌散張量成像（DTI）數據，通過構建腦網絡對高血壓患者的腦網絡參數進行了分析。結果顯示高血壓患者的全局網絡特征與健康人相比無明顯差異，但在局部網絡上存在異常現象。這些局部異常可能為高血壓患者大腦加速老化提出新的解釋。

高血壓；彌散張量成像；腦網絡；腦網絡特征

0 引言

高血壓是一種以動脈血壓持續升高為主要臨床特征的慢性病癥，是最常見的心血管疾病[1]，具有發病機率高、遠期危害大、難以早期發現的特點。它是腦卒中、心肌梗塞、心力衰竭及慢性腎病的主要危險因素之一[2]。2002年全國居民營養和健康狀況調查顯示，我國成人高血壓患病率達到了18.8%，而且在中、老年人群中，已有近一半已被確診為高血壓[3,4]。高血壓作為最常見的慢性病，在發病早期往往癥狀不明顯甚至無癥狀，它所導致的腦卒、心衰等各種并發癥已成為臨床研究的熱點。越來越多的研究證明，高血壓會潤侵身體的各種器官，對其造成不可預測的損傷。大腦作為人體最復雜最高級的器官，高血壓對其影響往往被忽視。紐約哥倫比亞大學醫學中心的研究人員[5]，通過對918位無認知障礙的老年個體進行追蹤，進行了平均4年半的定期回訪（18個月為間隔），并對他們進行體檢和認知測試。在隨訪期間，有334人發生了輕度認知損害。334個樣本中，患有高血壓的個體發生輕度認知損害的風險比血壓正常的個體高出40%，并且其中 70% 的高血壓患者更容易出現語言障礙及注意力不集中等情況。高血壓一般在患病早期不會對大腦的認知功能造成明顯損傷，患者常常忽視這種認知衰退的問題，意識不到潛在的認知退行危機，往往將其誤認為是大腦的正常老化。發表在《柳葉刀—神經病學》上的一項研究[6]顯示，不受控的高血壓早在中年早期就能破壞患者大腦的結構和功能。這項研究首次證明了高血壓導致了早期高血壓中年患者的大腦結構損傷。該研究運用磁共振成像的方法揭示了579名平均年齡為39歲的受試者大腦白質內部細微的組織損傷。結果證明與正常個體相比，高血壓患者大腦白質的結構完整性受損以及灰質出現萎縮。并且持續的較高血壓也會導致記憶力、執行功能和信息處理速度衰退等問題的提早發生[7,8]。中年期的血壓升高會加速老年期的認知衰退，并且會提高阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）的患病風險[9,10]。我們前期基于動物模型和老年人的研究結果也表明了高血壓可以導致大腦的加速老化。高血壓組大鼠與同齡青年組大鼠相比，具有更多類似老年組大鼠的腦部特征[11]。對于老年人的研究結果顯示高血壓患者的大腦相對同齡健康個體的大腦平均有4.1歲的增齡[12,13]。

Diffusion Tensor Imaging (DTI)是一種描述大腦結構的新方法，可以無創記錄大腦內部白質纖維束的連接情況。近年來，隨著腦網絡[14,15,16]研究的不斷發展，基于DTI的網絡分析技術為腦網絡研究[17]提供了新的視角。當前，高血壓對大腦網絡的影響還。本文基于30例高血壓患者和同齡30例健康人的DTI影像數據，構建其大腦網絡，計算腦網絡參數，并對腦網絡的全局特征與局部特征進行了比較，尋求兩者的差異及變化，以期更好地了解高血壓對大腦老化的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象及數據獲取

我們選取30例健康老年人和30例患有高血壓的老年人作為研究對象，受試者年齡均在50-70之間，且均無精神異常史及其他影響中樞神經系統的疾病（如阿爾茲海默癥等），簡易精神量表(Minimum Mental State Examination，MMSE)檢查評分均≥25分，漢密爾頓抑郁評定量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）≤10分。

試驗數據均通過GE SignaⅡ3.0T核磁共振掃描儀進行采集。DTI數據通過使用單次自旋回波擴散致敏回波平面成像（EPI）序列獲得。掃描參數為：8個不含擴散敏感梯度的方向，B = 1000s/mm2; 51個含敏感坡度的方向，B =1000s/mm2; TR=12500ms，TE=71ms，矩陣=128×128，FOV=250*250 mm2，切片厚度為2.6mm。T1加權數據采用掃描儀，基于三維擾相梯度回波序列獲得。掃描參數：TR=5.3ms，TE=2.0ms，TI=500，翻轉角=15°，矩陣= 256×256，FOV=256*256mm2，層厚=1mm。

1.2 DTI大腦結構連接組的構建

在構建腦網絡之前，需要對所獲得的DTI數據進行預處理。我們的預處理及腦網絡構建部分均由PANDA(a Pipeline for Analysing braiN Diffusion images，http://www.nitrc.org/projects/ panda/)[18]實現。PANDA軟件是在Ubuntu系統下基于Matlab環境運行的。它是基于FSL、Diffusion Toolkit、MRIcron（dcm2nii）和PSOM（Pipeline System for Octave and Matlab）等軟件開發的一款可全自動處理大量DTI 數據的軟件包。在預處理工作中，我們首先將掃描所得的DICOM格式的原始圖像轉換為NIfTI格式，其次依據T1圖像獲得全腦mask，然后進行頭動校正和電渦流噪聲校正，最后經由FSL軟件中的DTIFIT命令計算得到DTI參數圖像FA。

腦網絡構建的兩個重要因素是定義網絡節點以及節點間的連接邊。AAL作為一種經典的腦圖譜近年來在國內外腦連接組的相關研究中已獲得廣泛應用[19-21]，具有較高的可靠性。本研究中，我們采用Automated Anatomical Labeling（AAL）圖譜來完成腦網絡中的節點定義。它將腦網絡劃分為90個腦區。腦網絡的邊采用確定性追蹤中的Fiber Assignment by Continuous Tracking（FACT）算法計算。當FA值＞0.2時，纖維束追蹤開始計算，當角度閾值（angle threshold）＜45°或FA值＜0.2時追蹤停止。腦網絡構建流程如圖1所示。

圖1 腦網絡構建流程圖

1.3 DTI腦網絡特征的計算

研究中，我們選取了5個具有代表性的網絡特征：節點度、聚類系數、最短路徑長度、中心介數以及小世界特征。這些特征參數均由計算軟件Brain Connectivity Toolbox (BCT， http:// www.brain-connectivity-toolbox.net)計算產生。具體特征參數計算公式及注解詳見表1。最后，我們對健康老年人和高血壓患者的全局和局部網絡特征進行了比較。這里我們采用的是SPSS（Statistical Product and Service Solutions）軟件進行組間單因素方差分析（One Way analysis of variance，ANOVA），以P＜0.05為具有統計學意義。以此探究兩個組別中的網絡參數是否存在顯著性的差異，從而進一步判斷高血壓對大腦的影響。

2 結果

兩組對象的腦網絡連接矩陣如圖2所示，其中橫縱軸坐標代表90個腦區，顏色對應于腦區間的連接邊。連接矩陣代表腦網絡內部的連接模式，反映了腦區之間連接的稀疏度。

表1 特征參數的計算公式及注解

為了探究兩組網絡的全局網絡特征差異，我們采用單因素方差分析對全局節點度、中心介數、聚類系數、最短路徑長度及小世界特征這些全局網絡特征進行分析。結果顯示，高血壓患者和健康老年人在這些全局特征上均無顯著差異(P＞0.05)。同時我們也對兩組對象的局部節點度，中心介數，聚類系數和最短路徑長度等局部特征進行了比較（圖3）。藍色的條狀圖展示的是高血壓患者腦區的參數值，三角標值展示的是健康人腦區的參數值。ANOVA分析結果顯示，兩組對象在局部節點度上有6個腦區（背外側上回、腦島、頂下緣角回、緣上回、角回、顳極顳上回，P值均小于0.05）存在顯著差異。在中心介數上有6個腦區（腦島、枕上回、緣上回、尾狀核、丘腦、顳極顳上回， P值均小于0.05）存在顯著差異。在聚類系數上有11個腦區（中央前回、眶部額中回、補充運動區、前扣帶和旁扣帶腦、距狀裂周圍皮層、楔葉、枕上回、中央后回、丘腦、顳極顳上回，P值均小于0.05）存在顯著差異。在最短路徑上有3個腦區（腦島、海馬、枕上回，P值均小于0.05）存在顯著差異。圖3展示了高血壓患者組與健康老年人組存在顯著差異的腦局部網絡特征值。藍色的條狀圖展示的是高血壓患者的網絡特征參數值，三角標值展示的是健康人的網絡特征參數值。

圖2 健康人與高血壓患者的腦網絡平均連接矩陣，矩陣連接按AAL腦區順序排列（左圖為健康老年人，右圖為同齡高血壓患者）

3 討論與結論

在此研究中，我們對年齡匹配的健康老年人組和高血壓患者組進行腦網絡分析，并比較了兩組對象腦網絡的全局特征與局部特征。單樣本方差分析結果顯示，兩組對象的全局網絡特征無明顯差異。由于本研究所采用的高血壓受試者具有較完整的認知能力，我們可以認為其大腦受損程度較輕微。由于高血壓所造成的腦損傷并不是一種彌漫性的腦損傷，因此在高血壓對大腦損傷的早期，兩組對象全局網絡特征的差異不明顯。局部網絡特征比較的結果表明在局部節點度，中心介數，聚類系數，最短路徑長度值上分別有6個、6個、11個、3個存在顯著差異的腦區。這與我們預期高血壓會造成局部腦網絡異常的預期呈現一致。

基于以上的結果，我們提出了一種基于認知儲備假說的解釋。我們認為認知功能正常的高血壓受試者未表現出明顯的認知損傷的癥狀，并不意味著其大腦與健康人一樣處于正常老化的狀態。事實上，高血壓患者從高血壓早期開始就存在著一定程度的腦損傷。由于個體的認知儲備的存在，大腦可以通過不斷加重腦網絡負荷，以及運用新網絡來補償腦損傷造成的認知損傷。當大腦中還存在認知儲備余度時，認知能力和全局腦網絡效率并不會出現明顯的下降。當高血壓大量消耗了認知儲備后，才會導致認知功能障礙的出現以及AD患病風險的提高。大量的臨床證據已為此假定的正確性提供了有效證明。同時，由于大腦對腦損傷的補償需要不斷使用新的補償網絡，導致了局部網絡的變化。具體表現為局部網絡特征的變化。由于我們在研究中使用的數據還比較有限，實驗結果還比較初步。在未來的研究中，我們考慮使用大量的神經影像數據，結合大腦老化過程中的腦網絡全局和局部特征變化，根據認知儲備機理的新發展來為我們的解釋提供進一步的驗證。

圖3 高血壓患者組與健康老年人組的局部網絡特征值

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The effect of Hypertension on Brain Network Characteristics of Elder Adults

TIAN Miao1, LIN Lan1*, ZHAO Yin2, WU Shui-cai1
(1. College of Life Science and Bioengineering，Beijing University of Technology，Beijing, 100124，China；2. The sixth hospital of Beijing, equipment division, Beijing, 100007, China）

With the acceleration of China’s aging population, hypertension has become one of the top ten diseases that affect human health, cardinality and the proportion of the patients with HTN continues to expand. Some studies on hypertensive subjects suggest the accelerated brain aging and abnormal brain network, while the effects of hypertension on brain network are still not well understood. Based on the DTI data from 30 healthy elder adults and 30 age matched hypertension patients, the effect of hypertension on brain network has been studied by network analysis. The results showed that hypertension had no significant effect on the global network but influence the local network. Those local network abnormal may provide further explanation about accelerated brain aging in hypertensive subjects.

Hypertension, DTI, Brain network, Brain network characteristics

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.02.03

國家科技支撐計劃課題（2015BAI02B03）, 北京工業大學研究生科技基金（ykj-2016-00009）, 北京市自然科學基金資助項目（7143171）

林嵐,副教授。