單臂臨床試驗生存分析的樣本量估計

張秀萍 趙耐青

(復旦大學公共衛生學院生物統計學教研室 上海 200032)

單臂臨床試驗生存分析的樣本量估計

張秀萍 趙耐青△

(復旦大學公共衛生學院生物統計學教研室 上海 200032)

目的 提出并驗證單臂臨床試驗進行生存分析時的樣本量估計方法。方法 通過理論公式的推導,得到單臂臨床試驗進行生存分析時樣本量估計的計算公式,并采用STATA軟件進行蒙特卡洛隨機模擬,估計實際的檢驗效能,從而驗證公式的準確性。結果 隨機模擬結果表明在α=0.025和α=0.01的情況下,用本文提出的公式計算得到的樣本量模擬得到的檢驗效能與預設的檢驗效能基本一致。結論 在單臂臨床試驗中利用本文的公式計算得到的樣本含量能夠達到預定的檢驗效能。本研究的成果為抗腫瘤藥物的早期臨床研究的樣本量估計提供了可靠的依據。

單臂臨床試驗; 樣本量估計; 生存分析

單臂臨床試驗是指在進行臨床試驗時,只設立一個試驗組,而不設立平行對照組。這種試驗設計方法常用于藥物研發的早期階段(如Ⅰb/Ⅱa期)。在抗腫瘤藥物的臨床研究中,需要初步探索藥物的有效性與安全性時,一般采用單臂臨床試驗[1]。以腫瘤藥物臨床試驗為例,單臂臨床試驗需要設定中位生存期的目標值,如果研究人群的中位生存期超過中位生存期的目標值,則可以認為該研究藥物的療效優于目標值。

盡管隨機對照臨床試驗是臨床試驗設計的金標準,但不是所有的臨床試驗都可以做到這一點,如果所研究的患病人群很小,或該藥物的研發是一項突破性的進展,或所研究的藥物需求度很高,則可以選擇進行單臂臨床試驗。FDA的研究數據顯示,1992年12月1日至2010年7月1日期間,美國FDA對35種抗腫瘤藥物的47個新適應證進行了加速審批,其中28個是基于單臂臨床試驗設計[2]。2005年之后,FDA批準的申請中,隨機對照試驗與單臂臨床試驗的比例為1∶1[3]。我國也有依據單臂臨床試驗結果批準注冊的案例,如克唑替尼、依維莫司等[1]。

在臨床試驗設計階段,可靠地估算所需的樣本量是一個至關重要的問題。目前文獻中只提出了隨機對照臨床試驗樣本量的估算方法[4],還沒有關于單臂臨床試驗進行生存分析的樣本量計算公式。因此,本文主要闡述單臂臨床試驗設計下進行生存分析所需樣本量的估計方法,并給出假設檢驗的模擬結果。

資 料 和 方 法

指數分布在生存分析中占據著重要的地位,它是歷史上第一個生存時間分布模型,也是最簡單、最重要的分布。指數分布是一種純隨機失效模型,指研究對象在任何時間上的風險函數為一常數,即風險函數的大小不受生存時間長短的影響,是一種“無記憶的分布”[5]。

(1)

假定病例收集時間為[0,T],病例隨訪時間截止到T+τ,任何一個符合研究條件的患者進入該單臂臨床試驗的時間為隨機變量x,假設x在[0,T]內服從均勻分布,則受試者在[x,T+τ]期間死亡的概率為:

(2)

則受試者在研究期間[0,T+τ]上的死亡概率為:

(3)

將(3)代入公式(1),可以得出：

(4)

進而推導出樣本量的計算公式為:

(5)

其中,Zα、Zβ為標準正態分布下的分位數。

λ0:基于生存時間服從指數分布,且中位生存時間為目標值所對應的風險率;

λ1:基于生存時間服從指數分布的研究人群的實際風險率;

T:收集受試者的時間段為[0,T];

τ:停止收集受試者后隨訪的時間長度;

TM0:研究目標值的中位生存時間;

TM1:研究人群的中位生存時間;

α:犯第一類錯誤的概率;

β:犯第二類錯誤的概率。

對于估算的樣本量,進行隨機模擬檢驗其檢驗效能 我們運用蒙特卡洛方法進行隨機模擬,首先利用計算機的隨機函數,在[0,T]產生服從均勻分布的偽隨機數x1,x2,…,xn(用x1,x2,…,xn模擬n個受試者進入單臂臨床試驗的時間點)。同理,在[0,1]上產生均勻分布的偽隨機數,然后用對數函數將其轉化為服從指數分布的偽隨機數t1,t2,…,tn(用t1,t2,…,tn模擬n個受試者的生存時間),設隨訪時間為[T,T+τ],則整個研究期間為[0,T+τ]。若xi+ti≤T+τ,表示第i個受試者在研究期間死亡,則其生存結局d=1;反之,表示第i個受試者在研究結束時仍然存活,為截尾數據。假設研究目標值的中位生存期為TM0,研究人群的中位生存時間為TM1,收集病例的時間為T,隨訪時間為τ,用計算機模擬產生數據,再用STATA軟件作生存分析的指數回歸模型擬合,并進行假設檢驗。用無效假設H0被拒絕的比例作為檢驗效能的估計值。

結 果

我們分別隨機模擬了在顯著性水平α=0.025和α=0.01的情況下不同預定檢驗效能1-β所對應的單側拒絕率,即在兩種不同的研究背景下,用計算機分別產生1 000個相同樣本含量的模擬數據樣本且每個樣本均符合設定條件,再計算這1 000個樣本所對應的1 000個生存分析指數回歸模型擬合的參數檢驗中,無效假設H0被拒絕的比例,并用這個比例作為該檢驗效能的估計。

研究背景及參數設置 研究背景1:研究目標值的中位生存時間TM0為10個月,研究人群的中位生存時間TM1為13個月,收集病例的時間T為12個月,停止收集病例后的隨訪時間τ為24個月。

研究背景2:研究假設的中位生存時間TM0為9個月,研究人群的中位生存時間TM1為12個月,收集病例的時間T為18個月,停止收集病例后的隨訪時間τ為24個月。

模擬結果 表1分別給出了研究背景1、2在顯著性水平α=0.025的情況下不同預定檢驗效能1-β所對應的單側拒絕率模擬結果;表2分別給出了研究背景1、2在顯著性水平α=0.01的情況下不同預定檢驗效能1-β所對應的單側拒絕率模擬結果。

由表1、2的隨機模擬結果可以看出,在顯著性水平α保持不變的情況下,預期的檢驗效能1-β越高,根據公式估計得到的樣本含量越大;同理,當其他參數都固定不變的前提下,顯著性水平α越低,根據公式估計得到的樣本含量也越大。通過計算機模擬產生樣本,對病例的中位生存時間進行假設檢驗,得到各組單側拒絕率的估計值與預定的檢驗效能都比較接近。

討 論

樣本量的估計是臨床試驗設計中極為重要的一個環節,只有達到充足的樣本量,才能夠保證有足夠的把握度來發現實際存在的差異。本文經隨機模擬,表明在α=0.025和α=0.01的情況下,各預定的檢驗效能1-β與單側拒絕率估計值比較接近,因此該樣本量估算的公式是有效和可靠的。

表1 α=0.025時不同預設1-β情況下的樣本量與檢驗效能估計

表2 α=0.01時不同預設1-β情況下的樣本量與檢驗效能估計

由于生存時間往往是偏態的,不適用基于正態分布理論的統計學方法,而指數分布是生存分析中最簡單與最重要的分布,所以我們在擬合生存資料的數據時,是基于生存時間服從指數分布進行推導的。同時,本文所推導的單臂臨床試驗生存分析的樣本量估計公式采用的是正態近似法,所以當研究假設的中位生存時間與研究人群的中位生存時間相差過大時,該公式計算得到的樣本量就會變小,則正態近似的方差就會變大,導致檢驗效能的下降。

單臂臨床試驗有其特定的優點,即所有的受試者都接受同一種試驗藥物,試驗設計、實施趨于簡單、易行,且研究周期較III期臨床試驗短[6];但其缺點也顯而易見,由于使用試驗藥物的受試者與歷史對照數據在基線特征、診斷標準等方面可能存在一定的差異,可比性差,所以要謹慎選擇歷史對照數據,對其可靠性進行充分評價[1]。但該試驗設計在新藥研發中有其特定的地位,若所研究的疾病為非常嚴重的或罕見的疾病,目前尚無適合的治療藥物,同時根據研究藥物的作用機制、動物試驗、以及早期的經驗,可以推薦所研究的新藥時,在探索性階段可以使用單臂臨床試驗。

隨著創新藥物研發的不斷活躍,新的藥物和治療手段不斷產生,無論是國內還是國外,采用單臂研究設計開展注冊研究的越來越多[1],但目前尚沒有單臂臨床試驗設計下進行生存分析的樣本量估算公式。本文給出了該類研究的樣本量估算的推導過程及公式,可使研究者在設計此類試驗時計算樣本量更加方便和準確,在實際的臨床試驗中有一定的推廣意義。

[1] 張虹,高晨燕,陳曉媛,等.關于采用單臂臨床試驗數據用于支持進口藥品注冊的考慮[J].中國新藥雜志,2013,22(18):2126-2129.

[2] JOHNSON JR,NING YM,FARRELL A,etal.Accelerated approval of oncology products:the food and drug administration experience[J].JNatlCancerI,2011,103(8):636-644.

[3] ELLENBERG SS.Accelerated approval of oncology drugs:can we do better?[J].JNatlCancerI,2011,103(8):616-617.

[4] 李嬋娟,蔣志偉,王銳,等.隨機對照藥物臨床試驗樣本量估計[J].中國臨床藥理學與治療學,2011,16(10):1132-1136.

[5] LEE ET.生存數據分析的統計方法.2版[M].北京:中國統計出版社,1998:156-161.

[6] JUNG SH.Statistical issues for design and analysis of single-arm multi-stage phase II cancer clinical trials[J].ContempClinTrials,2015,42:9-17.

Sample size estimation for survival analysis in single-arm trials

ZHANG Xiu-ping, ZHAO Nai-qing△

(DepartmentofBiostatistics,SchoolofPublicHealth,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To propose a method to calculate sample size for survival analysis in single-arm trials. Methods Through theoretical formula derivation,we provided sample size estimation method for survival analysis in single-arm trials.Monte-Carlo simulations using STATA software were conducted to obtain the empirical power,so as to verify the accuracy of the estimated sample size.Results Simulation results showed that,whenα=0.025 andα=0.01,the power of the sample size calculated by the formula is in accordance with the predetermined power. Conclusions The formula of sample size estimation we proposed could achieve the predetermined power for survival analysis in single-arm trials.Findings of this study provide reliable basis for sample size estimation of early stage antineoplastic drug clinical studies.

single-arm trials; sample size estimation; survival analysis

國家自然科學基金(81273187)

R195.1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.022

2017-02-14;編輯:張秀峰)

△Corresponding author E-mail:nqzhao@126.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81273187).