嵌合抗原受體修飾的T細胞免疫治療研究進展

李麗

摘 要：隨著醫療水平的不斷進步，嵌合抗原受體修飾的T細胞在惡性腫瘤治療中的應用也越來越廣泛，給腫瘤患者的治療帶來了新的希望。腫瘤免疫治療主要是針對人體自身的免疫系統，構建具有較強特異性識別能力的嵌合抗原受體，使其能夠對腫瘤抗原進行準確識別，并對腫瘤細胞進行有效的殺傷，從而緩解腫瘤患者的癥狀，提高腫瘤治療效果，嵌合抗原受體T細胞在腫瘤的治療中發揮著重要作用。因此，本文對嵌合抗原受體修飾T細胞的結構及原理進行了分析，了解嵌合抗原受體修飾T細胞的研究進展以及在腫瘤治療方面的應用效果，并進行綜述。

關鍵詞：嵌合抗原受體；T細胞；免疫治療；腫瘤細胞

中圖分類號：R730.51 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2017）14-0222-02

腫瘤一直是威脅人們生命安全的重要疾病，傳統對于腫瘤的治療方法主要包括手術治療、放射治療以及化學治療等方式，這些治療方法雖然能夠取得一定的效果，但是在防止患者腫瘤轉移以及復發等方面還是存在諸多不足，而且患者存活率較低。隨著近年來醫學技術的不斷進步，人們對腫瘤免疫治療的研究也越來越多，其中最主要的就是嵌合抗原受體修飾的T細胞免疫治療，即CAR-T。CAR-T能夠有效彌補傳統治療法的不足，CAR-T主要通過人體自身的免疫系統來殺傷腫瘤細胞，在治療各種惡性腫瘤過程中發揮著重要作用。為此，本文對嵌合抗原受體修飾的T細胞免疫治療的研究現狀進行了綜述。

1 CAR-T的結構及原理

CAR-T的結構主要由三個部分組成，包括胞內區、胞外區以及跨膜區，每個部分都有其獨特的作用和功能，胞外區是決定CAR-T特性異的重要部分，這種特異性是其他結構所不具有的。胞外區的主要作用是對靶細胞表面的特異性抗原進行準確的特異性識別，從而使得CAR-T能夠發揮出相應的作用。CAR-T胞內區的主要作用是信號轉導，這是由胞內區的免疫受體絡氨酸活化基序所決定的[1]。另外，CAR-T的跨膜區則主要由CD3、CD4以及CD28等結構組成。

嵌合抗原受體的首次提出是在1989年，Gross提出構建嵌合抗原受體來對抗惡性腫瘤。雖然T細胞是人體具有抗腫瘤特異性的細胞，但是由于受諸多因素影響，T細胞的作用具有局限性，所以構建嵌合抗原受體能夠有效克服這種局限性，其主要作用原理就是將編碼的CAR基因插入T細胞，對T細胞進行修飾，然后使得T細胞在經過體外擴增和純化后回到體內，同時使其具備結合腫瘤抗原以及特異性識別等功能，使得T細胞不受患者局部免疫環境的影響，達到殺傷腫瘤細胞的目的。

2 CAR-T結構的發展

隨著社會的不斷發展和醫療水平的不斷進步，嵌合抗原受體的結構也在不斷發展和完善，從嵌合抗原受體結構研發至今，已經發展到了第四代。隨著CAR-T結構的不斷完善，其免疫治療作用也越來明顯。第一代CAR-T功能比較簡單，只能對靶抗原進行識別，同時激活患者體內的T細胞，由于缺乏協同刺激分子，所以該階段CAR-T刺激T細胞的水平較低，導致修飾T細胞的增殖能力也較弱，無法在患者體內持續發揮抗腫瘤作用。為了有效解決這個局限性，CAR-T在第二代時增加了1個協同刺激分子，使得CAR-T具有了雙重活化的作用，大大增強了T細胞的持久增殖能力，從而提高了抗腫瘤的效果。CAR-T發展到第三代時，增加了2個以上的協同刺激分子，使得T細胞實現了長久增殖和持續活化的能力，T細胞殺傷腫瘤細胞的能力大大增強。之后人們又研發出了第四代CAR-T，第四代增加了編碼CAR和啟動載體，與第三代CAR-T相比，第四代能夠產生更有效的信號，而且還能招募免疫系統中的其他成員參與進來，使得CAR-T抗腫瘤的能力更強。

3 嵌合抗原受體技術的創造性發展

第一代的嵌合抗原受體證明了它能夠對抗原進行識別，并且能夠靶向激活細胞，但是因為它缺乏協同刺激信號，因此它還不能夠將T細胞完全激活，并且那些已經被激活的T細胞抗腫瘤的效應會在很大程度上受到限制[2]。經過研究，在嵌合抗原受體的細胞之中添加了一個協同刺激分子，于是出現了二代嵌合抗原受體。如果在嵌合抗原受體的細胞之中添加兩個以上的協同刺激分子，于是出現了三代嵌合抗原受體。在臨床上主要采用二代嵌合抗原受體進行試驗，雖然在理論上二代嵌合抗原受體的作用應該弱于三代嵌合抗原受體，但是三代嵌合抗原受體很可能泄露信號，因此采用二代嵌合抗原受體進行試驗[3]。

4 CAR-T在臨床免疫治療中的應用

4.1 血液系統腫瘤的治療

血液腫瘤細胞是威脅人們生命安全的重要腫瘤，其中比較常見的包括白血病、惡性淋巴癌以及骨髓瘤等，隨著人們生活水平的不斷提高，血液腫瘤疾病的發生幾率也在逐年上升。CAR-T具有較強的殺傷腫瘤細胞的能力，而且給患者造成的副作用也較小，所以采用CAR-T對血液系統腫瘤進行治療具有較好的療效。Brentjens選取了5例難治性急性淋巴細胞白血病成人患者進行研究發現，采用CAR-T技術對患者進行治療，5例患者均取得了良好的治療效果[4]。另外，有學者證實CAR-T對于B細胞惡性腫瘤也有較好的治療效果，Kochenderfer經過研究發現，對急性淋巴瘤患者采用CD19-CAR-T治療，患者的病情能夠有效緩解，說明CAR-T在血液系統腫瘤的治療中療效顯著[5]。除此之外，還有研究學者對除了CD19-CAR-T之外的其他靶標抗原進行了研究和篩選，包括CD20以及K免疫球蛋白輕鏈等，研究效果較好。

4.2 實體腫瘤的治療

CAR-T除了能夠有效治療血液系統腫瘤之外，對于實體腫瘤的治療也有非常好的治療效果。應用CAR-T技術進行治療較多的腫瘤包括：神經母細胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤以及前列腺癌等諸多腫瘤，研究結果證實，CAR-T對實體腫瘤的治療具有良好的抗腫瘤效應。Louis通過給神經母細胞瘤患者采用CAR-T細胞治療后，神經母細胞瘤患者的病情得到有效緩解，效果較為顯著。隨著嵌合抗原受體結構的不斷發展和完善，在對神經母細胞瘤進行治療時，第一代CAR-T細胞的應用已經越來越少，逐漸被第二、三代甚至第四代所取代，在患者的治療中發揮著重要作用。

Morgan通過對轉移性黑素瘤患者進行CAR-T細胞治療，研究結果發現17例患者中有2例患者的腫瘤已經完全消退，而其他15例患者的病情也得到穩定，而且在這些患者的外周血中都存在著較高比例的T細胞，說明CAR-T細胞治療能夠對黑素瘤細胞進行持續的殺傷，防止瘤細胞向其他位置轉移，緩解患者的病情，提高治療的效果。另外，Gargett等學者通過激酶抑制劑聯合CAR-T對黑色素瘤進行治療后發現，患者的病情均得到緩解，說明激酶抑制劑聯合CAR-T具有協同治療黑色素瘤的作用[6]，可以在臨床進一步推廣使用。

5 展望

與傳統手術治療腫瘤的方式相比，嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T）更具有優勢，且治療效果更佳，CAR-T的應用前景更廣。所以，要有效發揮出CAR-T的優勢，相關人員就必須加強對CAR-T應用原理的研究和了解，積極尋找適合作為分子靶點的腫瘤特異性抗原，加強CAR-T在腫瘤治療中的應用，提高惡性腫瘤治療的效果，減輕患者的痛苦，提高患者的生活質量，不斷為腫瘤治療帶來新的希望。

參考文獻

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[3]敖仕梅，伍玥，王春榮，楊玉秀，韓雙印.靶向表皮生長因子受體Ⅲ型突變體的第三代嵌合抗原受體的構建與表達[J].中國腫瘤生物治療雜志，2015，19（05）：603-606.

[4]克曉燕.嵌合抗原受體-T細胞免疫治療在血液系統惡性腫瘤中的應用進展[J].中國全科醫學，2016，04（20）：1361-1366.

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[6]胡婉麗，趙嫄，張連生.嵌合抗原受體修飾免疫細胞治療腫瘤的新策略[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2014，04（20）：1151-1154.