鹽酸氨溴索對原位肝移植術(shù)后早期肺損傷的保護(hù)作用

劉德昭，李曉蕓

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 510630）

·臨床研究·

鹽酸氨溴索對原位肝移植術(shù)后早期肺損傷的保護(hù)作用

劉德昭，李曉蕓

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 510630）

目的探討鹽酸氨溴索（沐舒坦）對原位肝移植圍術(shù)期肺功能的保護(hù)作用。方法選擇60例原位肝移植患者隨機(jī)分為鹽酸氨溴索組（A組）與對照組（C組），各30例。A組患者在麻醉前和新肝開放1 h后分別靜脈泵注鹽酸氨溴索150 mg（1 h內(nèi)泵完），C組在麻醉后和新肝開放1 h后分別靜脈泵注等量0.9%氯化鈉注射液。分別比較兩組肺功能指標(biāo)（OI，RI）、呼吸力學(xué)指標(biāo)（PIP，Pmean，Cdyn）、呼出氣冷凝液中炎癥介質(zhì)（TNF－ ，IL－1 ，IL－6）水平和術(shù)后7 d不良反應(yīng)、肺部感染、死亡的發(fā)生率。結(jié)果與C組比較，A組術(shù)畢和術(shù)后24 h的PIP，Pmean，RI明顯降低，Cdyn，OI明顯升高（P＜0.05）；呼出氣冷凝液中TNF－ ，IL－1 ，IL－6水平均明顯降低（P＜0.05）。A組術(shù)后7 d內(nèi)急性呼吸窘迫綜合征和肺部感染發(fā)生率較C組明顯降低（P＜0.05）；兩組術(shù)后7 d內(nèi)均無死亡病例。結(jié)論 靜脈輸注鹽酸氨溴索有助于改善原位肝移植圍術(shù)期肺功能。

鹽酸氨溴索；原位肝移植；肺保護(hù)

原位肝移植術(shù)中移植肝熱缺血、冷缺血和無肝期胃腸道、腎臟和下肢淤血－再灌注所導(dǎo)致的肺損傷是臨床的研究熱點(diǎn)之一。研究表明，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是導(dǎo)致原位肝移植術(shù)后早期死亡的重要原因，在肺部并發(fā)癥發(fā)生率為41.5%～76%，死亡率為25% ～41.7%[1]。鹽酸氨溴索（沐舒坦）是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的黏液溶解劑[2]，一定血藥濃度下可產(chǎn)生抗炎、抗氧化和促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)生成等作用[3]。本研究中通過在原位肝移植圍術(shù)期應(yīng)用鹽酸氨溴索，觀察其對肺功能的保護(hù)作用，為臨床用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)Ⅲ～Ⅳ級；慢性乙型重型肝炎的診斷符合2000年修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝30）

排除標(biāo)準(zhǔn)：肺部疾病；左心衰竭；急性感染；腦血管病變；消化道出血；其他活動性疾病。

病例選擇與分組：選擇2015年1月至2016年1月在我院行原位肝移植手術(shù)的慢性乙型肝炎終末期肝硬化患者60例，隨機(jī)分為鹽酸氨溴索組（A組）和對照組（C組），各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

麻醉前準(zhǔn)備：麻醉前1 h肌肉注射阿托品0.5 mg和苯巴比妥鈉100 mg。進(jìn)室后常規(guī)建立靜脈通道。術(shù)中持續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓、心電圖、脈搏血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)、中心靜脈壓、體溫和心輸出量等。

麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪唑安定0.05 mg／kg，異丙酚1 mg／kg，芬太尼4 μg／kg，順阿曲庫銨0.2 mg／kg。采用容量控制模式進(jìn)行機(jī)械通氣，潮氣量6～8 mL／kg，呼吸頻率為14～18次／分，吸呼比1∶1～2∶1，吸入氧濃度為40% ～60%（空氣與氧氣混合），控制PETCO2在35～40 mmHg。

麻醉維持：采用吸入七氟醚和持續(xù)靜脈泵注舒芬太尼維持麻醉深度，持續(xù)靜脈泵注順阿曲庫銨維持肌松。A組在麻醉誘導(dǎo)前和新肝開放1 h分別予鹽酸氨溴索注射液（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140032，規(guī)格為每支15 mg／2 mL）150 mg，用0.9%氯化鈉注射液稀釋至20 mL后靜脈泵注（1 h內(nèi)泵完）；C組予等容量0.9%氯化鈉注射液替代。術(shù)中收集呼出氣冷凝液（exhaled breath condensate，EBC）[5]，在麻醉機(jī)螺紋管呼出端接上呼出氣冷凝器（北京制冷器材廠）收集EBC。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在麻醉后術(shù)前（T1）、新肝2 h（T2）、術(shù)畢（T3）、術(shù)后24 h（T4）采集動脈血2 mL進(jìn)行血?dú)夥治觯涗泟用}氧分壓（PaO2），二氧化碳分壓（PaCO2）。計(jì)算氧合指數(shù)（OI＝PaO2／FiO2）；計(jì)算呼吸指數(shù)[RI＝P（A－a）O2／PaO2]，其中 P（A－a）O2＝（PiO2－PACO2×1／R）－PaO2，吸入氧分壓 PiO2＝FiO2×（大氣壓 －47），R＝0.8（呼吸商），PACO2＝PaCO2。

記錄潮氣量（VT）、氣道峰壓（PIP）、平均氣道壓（Pmean）、肺有效動態(tài)順應(yīng)性（Cdyn）等呼吸力學(xué)指標(biāo)。于各時(shí)間點(diǎn)收集呼出氣冷凝器中的冷凝液5 mL，經(jīng)3 000 r／min，離心 10 min后取上清液置于 500 μL Eppendorf管內(nèi)置于－70℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELlSA)測定腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白細(xì)胞介素－1β(IL－1β)、白細(xì)胞介素6(IL－6)水平。

記錄術(shù)后7 d內(nèi)患者肺部感染和ARDS的發(fā)生率。ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2013年柏林新標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)量資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

3 討論

表2 兩組呼吸力學(xué)及肺功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組呼吸力學(xué)及肺功能指標(biāo)比較(±s)

注：與C組比較， P＜0 05；與T1比較，＃P＜0 05。表3同。

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肝移植手術(shù)是目前學(xué)界公認(rèn)的治療終末期肝病的最佳療法[7]。但由于肺臟是肝功能不全時(shí)容易受累的器官之一，因此，肝移植圍術(shù)期肺功能不全是影響肝移植患者預(yù)后的重要因素[8]。研究報(bào)道[9]，89例肝移植患者中有37例（41.5%）術(shù)后早期出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，術(shù)后感染性和非感染性并發(fā)癥是導(dǎo)致肝移植術(shù)后死亡的重要原因之一。提示肝移植圍術(shù)期加強(qiáng)肺功能的保護(hù)是提高肝移植成功率和遠(yuǎn)期存活率的重要措施[10]。

表3 兩組患者呼出氣冷凝液中炎癥因子水平比較(±s，pg／mL)

表3 兩組患者呼出氣冷凝液中炎癥因子水平比較(±s，pg／mL)

指標(biāo) T1T2 T3 TNFIL－1 IL－6 C組55±6 45±6 26±7 A組54±8 46±7 25±8 C組86±8＃71±9＃37±6＃A組72±6＃54±7＃31±5＃C組98±7＃79±7＃46±8＃A組82±8＃67±6＃38±6＃

表4 兩組術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%），n＝30]

鹽酸氨溴索是臨床常用的一種化痰藥，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，對呼吸系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用，存在明顯的劑量依賴性[11]。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[12]，鹽酸氨溴索在0.1～10 μmol／L（常規(guī)劑量時(shí)的血藥濃度）時(shí)對鳥苷酸環(huán)化酶的基本活性無作用；當(dāng)劑量達(dá)到100 μmol／L時(shí)，鹽酸氨溴索對中性粒細(xì)胞(PMN)髓過氧化物酶及水解酶的釋放具有37.1%～64.2%的減弱作用；對超氧化合物的抑制作用為43.3% ～64.3%。研究表明[13]，常規(guī)劑量的鹽酸氨溴索主要具有化痰排痰的作用；當(dāng)使用大劑量（＞1 g／d）氨溴索時(shí)，則可有效減輕胸部和上腹部手術(shù)術(shù)后急性肺損傷的發(fā)生率。本研究結(jié)果表明，術(shù)中應(yīng)用較大劑量氨溴索治療后，肝移植患者術(shù)畢和術(shù)后24 h的PIP，Pmean，RI均比對照組明顯降低，而Cdyn和OI則比對照組明顯升高，表明鹽酸氨溴索可改善肝移植患者圍術(shù)期肺功能。

近年來，EBC是近年來新出現(xiàn)的呼吸道疾病炎癥狀態(tài)的檢測方法[14]，其中包含著氣道內(nèi)襯液體和可揮發(fā)的成分，是肺內(nèi)生化、炎癥實(shí)時(shí)狀態(tài)的無創(chuàng)性標(biāo)記物[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索組術(shù)畢和術(shù)后24 h呼出氣冷凝液中炎癥因子TNF－α，IL－1β，IL－6均比對照組明顯降低，表明圍術(shù)期應(yīng)用鹽酸氨溴索進(jìn)行干預(yù)性治療，可明顯抑制TNF－α，IL－1β，IL－6等炎癥因子的釋放，從肝移植圍術(shù)期細(xì)胞因子平衡方面產(chǎn)生肺保護(hù)作用。同時(shí)，比較兩組患者術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索可明顯降低術(shù)后7 d內(nèi)ARDS和肺部感染的發(fā)生率，進(jìn)一步證實(shí)鹽酸氨溴索對肝移植患者的肺保護(hù)作用。但本研究存在一定的局限性，如不同劑量鹽酸氨溴索可對圍術(shù)期肺功能產(chǎn)生肺保護(hù)作用進(jìn)行分層次探討，仍有待進(jìn)一步研究。

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Protective Effect of Ambroxol Hydrochloride on Early Lung Injury After Orthotopic Liver Transplantation

Liu Dezhao,Li Xiaoyun
(Department of Anesthesiology,The Third Affiliated Hospital of SUN Yat－Sen University,Guangzhou,Guangdong,China 510630)

Objective To investigate the protective effect of ambroxol hydrochloride on pulmonary function in patients undergoing orthotopic liver transplantation(OLT).Methods A total of 60 OLT patients were randomly divided into the ambroxol hydrochloride(group A)and the control group(group C),30 cases in each group.Ambroxol hydrochloride was intravenous infused before anesthesia induction and 1 h after graft reperfusion in the group A.Meanwhile,the same volume of normal saline was administrated in group C.The lung function indexes(OI,RI),respiratory mechanics indexes(PIP,Pmean,Cdyn)and inflammatory cytokines(TNF－α,IL－1,and IL－6)in exhaled breath condensate(EBC),the incidence of ARDS,lung infection and death in 1 weeks after operation were compared between the two groups.Results At the end of operation and 24 h after operation,compared with the group C,the PIP,Pmean and RI of the group A decreased significantly,and Cdyn and OI of the group A increased significantly(P＜0.05),the levels of TNF－α IL－1β and IL－6 in EBC of the group A increased significantly(P＜0.05).Within 7 d after operation,the incidence rates of ARDS and lung infection in group A were significantly lower than those in the group C(P＜0 05),and there were no deaths in the two groups within 7 days after operation.Conclusion Intravenous infusion ofambroxolhydrochloride can improve peroperative pulmonary function in patients undergoing OLT.

ambroxol hydrochloride;orthotopic liver transplantation;lung protection

R969.4；R974

A

1006－4931(2017)13－0033－03

2017－03－05；

2017－04－11)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.13.010

廣東省自然科學(xué)基金[2014A030313076]；廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)基金[A2011190]。

劉德昭（1979－），男，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)楦我浦矅g(shù)期器官損傷和保護(hù)、腸缺血－再灌注損傷的機(jī)制，（電子信箱）sumsldz＠163.com。

李曉蕓（1978－），博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)楦我浦矅g(shù)期器官損傷，（電子信箱）1185097019＠qq.com。