不同溫度下恩諾沙星及其代謝物在斑點叉尾鮰各組織中的殘留及消除規律比較

楊秋紅艾曉輝劉永濤胥 寧趙 鳳

(1.中國水產科學研究院長江水產研究所, 農業部淡水魚類種質監督檢驗測試中心, 武漢 430223; 2.貴州省水產研究所, 貴陽 550025)

不同溫度下恩諾沙星及其代謝物在斑點叉尾鮰各組織中的殘留及消除規律比較

楊秋紅1艾曉輝1劉永濤1胥 寧1趙 鳳2

(1.中國水產科學研究院長江水產研究所, 農業部淡水魚類種質監督檢驗測試中心, 武漢 430223; 2.貴州省水產研究所, 貴陽 550025)

分別在18℃和28℃水溫下, 以20 mg/(kg·d)魚體質量對斑點叉尾鲙給藥恩諾沙星, 連續灌胃7d。給藥后在不同的時間點取樣, 用高效液相色譜熒光檢測器檢測, 研究恩諾沙星及其主要代謝產物環丙沙星在斑點叉尾鲙體內(血液、肌肉、皮膚、肝臟和腎臟)的殘留消除規律。結果表明, 恩諾沙星在不同組織、不同水溫消除速率不同: 水溫為18℃, 皮膚、肝臟、腎臟和肌肉中的消除曲線方程分別為C=1022.1e–0.034t、C=2601.3e–0.046t、C=2903.6e–0.072t和C=1186.5e–0.036t, 消除半衰期分別為31.79d、45.29d、16.15d和35.54d; 水溫為28℃, 皮膚、肝臟、腎臟和肌肉中的消除曲線方程分別為C=8805.5e–0.04t、C=3154e–0.08t、C=4145.1e–0.1t和C=1302.1e–0.068t, 消除半衰期分別為18.33d、6.26d、12.44d和10.34d。恩諾沙星在斑點叉尾鲙體內可代謝為環丙沙星, 恩諾沙星在斑點叉尾鲙體內的代謝速度較慢, 代謝物環丙沙星在斑點叉尾鲙體內的消除速度比恩諾沙星快; 在18℃水溫下,斑點叉尾鲙肉中的恩諾沙星和環丙沙星完全消除需要150d以上; 在28℃水溫下, 斑點叉尾鲙肉中的恩諾沙星和環丙沙星完全消除需要120d。在實驗條件下, 建議水溫為18℃和28℃時, 休藥期分別為3240℃·日和4200℃·日。

斑點叉尾鲙; 恩諾沙星; 環丙沙星; 消除; 殘留

恩諾沙星(Enrofloxacin, EF)又名乙基環丙氟哌酸、乙基環丙沙星, 俗稱海達, 屬第3代喹諾酮類藥物, 是化學合成的第三代喹諾酮類廣譜抗菌藥物,是一族新型殺菌性抗菌藥[1—3]。具有口服及肌注后吸收迅速、完全、消除半衰期較長、體內分布廣泛、表觀分布容積大等藥動學特征, 因其具有抗菌譜廣、抗菌力強、作用迅速、體內分布廣泛, 與其他抗菌藥之間無交叉耐藥性及敏感微生物的最小抑菌濃度MIC較低等特點, 而廣泛用于動物和人類多種感染性疾病的治療, 對水產動物多種細菌感染性疾病也具有很好的療效。但由于養殖人員缺乏相應的理論指導, 使用過程中導致藥物濫用, 而且恩諾沙星代謝緩慢, 易殘留于動物體的肌肉、肝臟和腎臟等組織中, 其毒副作用逐漸顯現, 加上人們對食品安全意識的不斷加強, 其藥物及代謝產物環丙沙星(Ciprofloxacin, CF)殘留問題已引起了國內外的普遍重視[4—8]。

鑒于此, 國內外已報道了恩諾沙星在養殖魚類如虹鱒、大西洋鮭、鰻鱺、鱸、眼斑石首魚和鯉等體內的殘留情況, 有關恩諾沙星在斑點叉尾鲙(Ietalurus punetaus)體內的殘留及消除規律研究尚未見報道。筆者主要研究了在不同水溫下, 多次口服恩諾沙星后, 其在斑點叉尾鲙各組織中的殘留和消除特點, 據此確定合理的用藥方案, 確立休藥期,為藥物殘留標準的限量提供基礎性數據, 為漁藥殘留監控和食品安全提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 材料

實驗動物健康斑點叉尾鲙, 平均質量為(60.13±15.23) g, 由湖北省仙桃市水產局提供, 試驗在實驗室網箱中進行。室溫由空調控制在16℃, 室內水溫在(18±2)℃左右, 通過加熱棒調節水溫, 可控制水溫在(28±2)℃, 實驗在這2種溫度下進行。實驗前, 斑點叉尾鲙在室內網箱(1 m×2 m×1.5 m)內暫養一周, 每個網箱放置50尾, 共3個網箱。試驗期間,每天上午8點和下午6點投喂飼料, 并記錄水溫。

試劑乙腈、正己烷、質譜水(色譜純, 美國CNW公司), 四丁基溴化銨(分析純, 國藥集團化學試劑有限公司), 無水硫酸鈉(分析純, 國藥集團),恩諾沙星標準品(純度>99.0%, Dr.Ehrenstorfer GmbH), 環丙沙星標準品(純度>95.0%, Dr.Ehrenstorfer GmbH), 水產用鹽酸恩諾沙星粉(純度99.8%,產品批號120418-8, 購自浙江國邦藥業有限公司)。

儀器高效液相色譜(Waters515泵, 717自動進樣器, 2475多通道熒光檢測器, 配Empower色譜工作站, 美國Waters公司), METTLE-TOLEDO精密電子天平(AE-240, 梅特勒-托利多公司), 自動高速冷凍離心機(20PR-520, 日本HITACH公司), 旋轉蒸發儀(Hei-VAP, 德國Heidolph公司), 氮吹儀(KD200,杭州奧盛儀器有限公司), 渦旋混合器(HQ-60, 北方同正)。

1.2 實驗設計

稱取鹽酸恩諾沙星原粉400 mg, 用5%冰醋酸溶解后, 加飼料10 g, 定容至100 mL, 此時EF含量為4 mg/mL, 使用20 mg/(kg·d)的劑量連續灌胃7d, 每天固定在上午9點喂藥。隨后定時投喂無藥的飼料,每天兩次, 并記錄水溫。在第7天投藥結束后, 立即采樣, 此樣品算作第0天樣品, 其后從最后一次灌胃算, 1、3、5、7、9、11、13、15、20、30、45、65d ￠ ￠￠￠￠￠后采樣, 算作第1、第3、第5、第7、第9、第11、第13、第15、第20、第30、第45、第65天￠￠￠￠￠￠的樣品。每次各取斑點叉尾鲙5尾作為平行樣, 現場取斑點叉尾鲙血漿、肌肉、皮膚、肝臟和腎臟,用均漿機或剪刀制成均勻樣品, 及時送至實驗室處理和檢測。實驗時間2013年7月—2013年10月。

1.3 方法

樣品處理準確稱取剪碎或研磨后的肌肉樣品5.00 g(肝臟、腎臟、皮膚各1.00 g, 血漿1.00 mL), 依次加入5 g無水硫酸鈉(肝臟、腎臟、皮膚、血漿各1 g)和10 mL酸化乙腈(肝臟、腎臟、皮膚、血漿各5 mL), 用渦旋儀混勻后, 超聲10—15min后, 6000 r/min離心5min, 去上層清液。往殘渣中繼續加10 mL酸化乙腈(肝臟、腎臟、皮膚、血漿各5 mL), 重復操作, 合并上層清液, 于55℃氮吹儀上氮吹至干。用2.0 mL流動相充分溶解, 渦旋并離心后, 并經0.22 μm微孔過濾膜過濾后,供高效液相色譜儀測定。

標準溶液配制和標準曲線的制備準確稱取0.020 g恩諾沙星和環丙沙星, 用乙腈稀釋, 并定容至100 mL, 配制成200 mg/L的標準儲備液。配制時使用棕色容量瓶, 低溫避光儲存, 有效期為6個月。將恩諾沙星和環丙沙星標準儲備液用流動相依次稀釋, 配制恩諾沙星和環丙沙星的濃度為5、10、20、50和100 ng/mL的低濃度標準曲線; 配制恩諾沙星和環丙沙星的濃度為100、200、500、1000和2000 ng/mL的高濃度標準曲線。采用高效液相色譜熒光檢測器分析檢測。以恩諾沙星、環丙沙星濃度為橫坐標X, 以其峰面積為縱坐標Y, 繪制標準曲線, 并計算回歸方程及相關系數。

回收率和檢測限取不含恩諾沙星和環丙沙星藥物的斑點叉尾鲙組織(以下簡稱空白樣品)加入一定量的恩諾沙星、環丙沙星標準溶液, 放置至少30min, 每個樣品同時做7個平行。再按照樣品預處理方法進行處理后進樣, 分別計算組織中恩諾沙星和環丙沙星的含量。空白樣品中添加的質量濃度分別為: 1、4、20和100 μg/kg。以引起3倍基線噪音的藥量的質量濃度作為最低檢測限。

色譜條件色譜柱: 反相色譜柱C18柱(250 mm× 4.6 mm, 5 μm); 流動相鯰乙腈鯰四丁基溴化銨=10鯰90(v/v); 流速1.0 mL/min; 激發波長280 nm, 發射波長450 nm; 柱溫: 30℃; 進樣量: 10 μL。

數據處理標準曲線, 消除方程及休藥期計算, 采用Microsoft Excel 2010進行處理和繪制, 消除規律柱狀圖采樣Origin7.5進行計算和繪制。消除方程采用C=C0e–kt, C表示藥物濃度, C0為殘留消除對數曲線的截距(μg/kg或ng/mL), k表示消除速率常數。

2 結果

2.1 標準曲線與相關系數、方法檢測限及回收率

在5—100 ng/mL和100—2000 ng/mL內恩諾沙星線性關系良好, 其線性方程分別為: Y=18101X–754315、Y=20404X–2×106; 相關系數r2均大于0.9980。在本試驗條件下, 組織中恩諾沙星最低檢測限為1.0 μg/L, 環丙沙星最低檢測限為2.0 μg/L。各組織中低、中、高3個質量濃度加標水平的恩諾沙星和環丙沙星平均回收率在70.35%—90.63%, 分析方法滿足要求。

2.2 水溫為18℃時, 恩諾沙星及其代謝物在斑點叉尾鲖體內的殘留消除情況

從表 1可以很明顯地看出, 在水溫為18℃時, 斑點叉尾鲙5種組織中EF的初始殘留濃度大于CF的殘留濃度, 而且在代謝過程中, EF代謝速率比CF快。第0天, 肝臟中EF濃度最高, 遠遠大于其他組織中的濃度, 其次是腎臟和血液, 皮膚和肌肉中較低。隨后肝臟、腎臟和血液中的EF殘留濃度在停止用藥后第5天(以下簡稱第5天), 濃度迅速下降至初始濃度的5%左右, 降解速率極快。至第9天, 皮膚和肌肉中的EF殘留濃度降至初始濃度的1/2以下。初始CF殘留濃度在肝臟中最高, 其次是腎臟和肌肉中, 皮膚和血液中最少。隨后時間, 血液中CF略有增加, 并在第9天消除至檢測限以下。腎臟中的CF殘留濃度在第3天也增高至971.88 μg/kg, 并于第30天消除完。肝臟和皮膚中的CF在第3天增至最高后, 逐步降低, 并均于第90天消除至檢測限以下。肌肉中CF濃度從第0天的558.61 μg/kg逐步降低, 第7天降至最高濃度1/2以下, 第120天完全消除。

表 1 在水溫為18℃條件下, 斑點叉尾鲙體內的恩諾沙星及其代謝物殘留量Tab.1 Residues of enrofloxacin and its metabolites in tissues of channel catfish under the temperature of 18℃

2.3 水溫為28℃時, 恩諾沙星及其代謝物在斑點叉尾鲖體內的殘留消除情況

從表 2得出, 在水溫為28℃時, 第0天斑點叉尾鲙5種組織中EF的初始殘留濃度也是大于CF的殘留濃度, EF代謝速率比CF快。第0天肝臟、皮膚和腎臟中EF濃度較高, 肌肉和血液中略低。第 0天肝臟中EF濃度最高, 達到110861.49 μg/kg, 第3天迅速降至1979.68 μg/kg, 隨后在緩慢降低的過程中, 濃度偶有增加, 第90天完全消除。皮膚、腎臟和肌肉的EF濃度至第5天均降至初始濃度的10%以下。血液的EF濃度從最初的8831.38 μg/kg逐步降低, 至第30天降解完。從初始濃度至第3天, 血液中CF殘留濃度均降低50%以上, 第7天消除完。腎臟中CF濃度至第45天消除完, 肝臟中CF濃度至第65天消除完。而皮膚和肌肉中CF殘留濃度第90天才完全消除。

2.4 水溫18℃和28℃時, 恩諾沙星及其代謝物在斑點叉尾鲖體內的殘留消除比較

從初始濃度來看: 在2種水溫下, EF的初始濃度總是比CF濃度高。水溫為28℃, 皮膚和肌肉中EF的初始濃度比水溫為18℃高, 血液、肝臟和腎臟初始濃度則在18℃時較高, 這說明在高水溫下血液循環加快, 使得藥物進入外周室的速率加快, 18℃時血液、肝臟和腎臟的藥物吸收量大。除肌肉中CF的初始濃度略低外, 其余4種組織中, 水溫為28℃CF初始濃度較水溫為18℃時高, 這說明水溫越高, EF轉化為CF的速率越高。

從降解趨勢來看: 水溫為18℃, 5種組織中的EF第0天達到最高濃度, 隨后迅速降解然后再緩慢降低; 除了肌肉中的CF是由第0d的最高逐步降解之外, 其余4種組織中的CF濃度都是先升高, 后降低。整體來說, 濃度降解趨勢比較明了。水溫為28℃,除肝臟中EF的濃度在第3天略有增加, 其余組織中CF和EF都是第0天初始達到最高濃度后開始降低,但是有一個很明顯的特點, 在隨后的消除過程中, EF和CF的殘留濃度又會升高, 再降低, 出現反復吸收的過程。

從降解速率來看: 水溫為28℃時, 不管是CF還是EF降解速率明顯比水溫為18℃的快。水溫在28℃, 皮膚中EF濃度第0天為69153.72 μg/kg, 第3天急劇降至6882.77 μg/kg, 降解率為90.0%; 而同樣情況, 腎臟降解率為91.3%。在水溫為28℃時, 皮膚中CF濃度從第0到第3天降解率為87.5%, 腎臟降解率為61.5%。水溫為18℃, 皮膚中EF濃度從第0到第3天降解率為30.9%, 差不多是水溫為28℃時降解率的1/3; 同樣情況腎臟降解率為64.9%, 幾乎是水溫為28℃時降解率的2/3。

表 2 在水溫為28℃條件下, 斑點叉尾鲙體內的恩諾沙星及其代謝物殘留量Tab.2 Residues of enrofloxacin and its metabolites in tissues of channel catfish under the temperature of 28℃

從消除時間來看: CF的消除時間比EF消除時間短。28℃水溫下藥物的消除時間比18℃水溫下藥物消除時間短。水溫18℃肝臟中的EF濃度至第150天仍殘留1.34 μg/kg, 而28℃水溫下, 第90天就已經未檢出了。

2.5 皮膚、肝臟、腎臟和肌肉中EF的消除參數

采用Microsoft Excel處理得到藥物濃度(C)-消除時間(t)關系的回歸方程、相關系數(r2)以及消除半衰期(T1/2)(表 3)。在水溫為18℃時, EF在皮膚、肝臟、腎臟和肌肉中的半衰期分別為31.79d、45.29d、16.15d和35.54d; 在水溫為28℃時, EF在皮膚、肝臟、腎臟和肌肉中的半衰期分別為18.33d、6.26d、12.44d和10.34d。

3 討論

3.1 恩諾沙星的代謝情況

周帥等[9]的研究結果表明: 恩諾沙星在水產動物體內反應以原形物為主, 其代謝產物檢測到少量的環丙沙星, 且恩諾沙星在生物體內脫乙基反應生成環丙沙星, 然后進一步加氫還原生成哌嗪環開環化合物。房文紅等[10]研究了恩諾沙星在在擬穴青蟹血淋巴中的代謝產物及其結構, 發現3種代謝產物,分別為環丙沙星, 羥基化恩諾沙星以及加氧恩諾沙星, 這表明, 恩諾沙星在不同動物體內的代謝存在較大的種屬差異, 主要原因可能是參與藥物代謝的酶組成和水平不同[11]。本研究結果表明, 采用恩諾沙星灌胃斑點叉尾鲙, 斑點叉尾鲙體內可同時檢測到恩諾沙星和環丙沙星, 這表明恩諾沙星可代謝為環丙沙星, 但是代謝率較低。比如在結束灌藥后,即第0天的檢測結果來看, 18℃時EF為209864.87 μg/ kg, CF為5232.17 μg/kg, 后者是前者的2.5%; 28℃時EF為110861.49 μg/kg, CF為7103.73 μg/kg是前者的6.4%。

表 3 EF在斑點叉尾鲙皮膚、肝臟、腎臟和肌肉中的消除曲線方程和相關系數Tab.3 The equation of elimination curve and correlation index in skin, liver, kidney and muscle of channel catfish

3.2 溫度對藥物殘留消除的影響

此試驗表明, 試驗水溫對藥物的吸收和分布速度有直接的影響。Ellis等[12]認為, 在一定水溫范圍內, 藥物在魚體中的代謝速率與水溫成正比, 溫度升高1℃, 魚的代謝活力增加10%。艾曉輝等[13]的研究表明: 水溫變化對水生動物藥物代謝影響很大, 一般來說, 在一定范圍內, 藥物代謝強度與水溫成正比。本實驗結果表明: 水溫高有利于EF在皮膚和肌肉中的迅速分布, 有利于EF迅速轉化為CF并消除。有研究發現肝臟中各種細胞色素氧化還原酶負責藥物代謝, 在魚、蚌類等中都有這類酶。有研究證實, 這種酶將EF代謝為CF, 而且該酶對溫度非常敏感, 28℃可能比較接近其最適溫度, 因此藥物消除快, 而18℃低于酶的最適溫度, 酶活性低, 所以藥物吸收和代謝時間延長[14]。

3.3 休藥期的確定

本文研究了在不同水溫下, 恩諾沙星及其代謝物在斑點叉尾鲙各個組織中的殘留和消除規律, 為制定恩諾沙星在水產品中休藥期提供了科學依據。制定休藥期不僅要考慮最高殘留限量, 還應該考慮水溫等水環境狀況。根據本實驗結果, 在18℃水溫下, 斑點叉尾鲙肉中的EF和CF完全消除需要150d以上; 在28℃水溫下, 斑點叉尾鲙肉中的EF和CF完全消除需要120d, 因此建議水溫為18℃和28℃時，休藥期分別為3240℃·日和4200℃·日。

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STUDIES ON ELIMINATION DYNAMICS OF ENROFLOXACIN RESIDUES AND ITS METABOLITES IN CHANNEL CATFISH AT TWO DIFFERENT WATER TEMPERATURES

YANG Qiu-Hong1, AI Xiao-Hui1, LIU Yong-Tao1, XU Ning1and ZHAO Feng2
(1.Freshwater Fish Germplasm Quality Supervision and Testing Center, Ministry of Agriculture, Yangtze River Fisheries Research Institute, Chinese Academy of Fishery Science, Wuhan 430223, China; 2.Fisheries Research Institute of Guizhou Province, Guiyang 550025, China)

At water temperature of 18℃ and 28℃, channel catfish was administered orally with enrofloxacin (EF) in dose of 20 mg/kg for 7 days, the time courses of concentrations of enrofloxacin and ciprofloxacin in fish tissues (plasma, muscle, skin, liver and kidney) were measured with high-performance liquid chromatography and a fluorescence detector.The results indicated that elimination of enrofloxacin was different in skin, liver, kidney and muscle at 18℃ and 28℃: the equations of elimination curve of enrofloxacin in skin, liver, kidney and muscle were C=1022.1e–0.034t, C=2601.3e–0.046t, C=2903.6e–0.072tand C=1186.5e–0.036t, the elimination half-lives were 31.79d, 45.29d, 16.15d and 35.54d at 18℃, respectively; the equations of elimination curve of enrofloxacin were C=8805.5e–0.04t, C=3154e–0.08t, C=4145.1e–0.1tand C=1302.1e–0.068t, the elimination half-lives were 18.33d, 6.26d, 12.44d and 10.34d at 28℃, respectively.Enrofloxacin was changed into ciprofloxacin, the metabolism and elimination of enrofloxacin in channel catfish was relatively slower; enrofloxacin and ciprofloxacin in the channel catfish tissues could not be found after 150 days at 18℃, and 120 days at 28℃.The predicted withdrawal time was 3240℃·d and 4200℃·d respectively.

Channel catfish (Ietalurus punetaus); Enrofloxacin; Ciprofloxacin; Elimination; Residues

S948

A

1000-3207(2017)04-0781-06

10.7541/2017.97

2016-07-13;

2016-11-05

公益性行業(農業)科研專項(201503108-CC-1)資助 [Supported by the Fund for Agro-scientific Research in the Public Interest (201503108-CC-1)]

楊秋紅(1986—), 女, 回族, 河南禹州人, 碩士; 研究方向為水產動物藥理及藥殘控制技術。E-mail: qmini1986@163.com

艾曉輝, E-mail: aixh@yfi.ac.cn