酷似脫髓鞘疾病的CADASIL病例報告

鄭楠楠， 曹 杰， 劉靜怡， 王 棟， 王 爽， 張 穎， 張海寧

短篇與個案報告

酷似脫髓鞘疾病的CADASIL病例報告

鄭楠楠， 曹 杰， 劉靜怡， 王 棟， 王 爽， 張 穎， 張海寧

伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是一種非動脈硬化性、非淀粉樣變的常染色體顯性遺傳性腦小血管疾病，是由于19號染色體上Notch3基因發生突變所致[1]。影像學上常表現為多發皮質下梗死灶及側腦室旁白質多發斑點狀異常信號，且起病時臨床癥狀往往較輕，極易誤診。現將我科收治的1例誤診為脫髓鞘疾病的CADASIL病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，35歲，因“右側肢體活動不靈伴言語不清1 d”于2016年6月11日入院。患者于入院前1 d勞累后出現右側肢體活動不靈，表現為行走、持物稍感費力，同時伴有言語笨拙、口角流涎、舌根發硬。住院期間出現頭痛，不伴有記憶力下降、精神行為異常。既往：2013年因右側肢體無力及雙手發麻入院，診斷為脫髓鞘疾病，治療好轉出院。以后雙上肢交替性麻木，非持續性，間隔5～6 m復發一次。2015年因面部感覺異常及左上肢麻木第2次入院，診斷為顱內多發病變，給予對癥治療后好轉出院。吸煙史20 y，20支/d。母親46歲時因反復腦梗死去世，未系統診查。查體：血壓127/69 mmHg，定向力、計算力、記憶力良好。神清，構音障礙，右側鼻唇溝淺，伸舌稍右偏，肢體活動正常，余查體無異常。輔助檢查：頭MRI變化情況如圖1所示；頭部MRI增強：未見異常強化。雙側顳葉MRS分析示：Cho、Cr峰略升高，NAA峰升高，Cho+Cr/NAA約為1.0，雙顳葉異常信號，請結合臨床。頸動脈彩色多普勒超聲、經顱多普勒超聲未見異常。頸椎MRI平掃未見異常信號。視覺誘發電位未見異常。心電圖：未見異常。心臟彩超：EF：59%，三尖瓣輕度返流。發泡實驗陽性-支持右向左分流。微栓子監測陰性。經食道超聲心動圖檢查房間隔：房間隔連續，卵圓窩處可見斜形結構，未見分離及過隔血流信號。腦脊液情況變化(見表1)，血常規、生化、凝血常規、尿常規、肝功、血糖、血脂、外科綜合、血同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12、超敏C反應蛋白、血沉、ANA系列、抗中性粒細胞抗體篩查+確證、抗心磷脂抗體、靜脈血乳酸未見異常。入院曾給予大劑量激素沖擊治療后，患者癥狀未見好轉。后查Notch3 基因外顯子測序結果：檢測到Notch3 基因雜合突變Arg153Cys，將激素快速減量至停用。隨訪1 y，僅血同型半胱氨酸偶有偏高，囑其戒煙及給予對癥處理后，隨訪期間未再出現卒中發作。

2 討 論

本例為青年男性患者，主要表現為輕微的、反復發作-緩解的肢體活動障礙及感覺異常，腦脊液提示蛋白稍高、細胞數正常或輕微異常及相關免疫指標異常，曾診斷為脫髓鞘疾病。而多發性硬化作為脫髓鞘疾病的常見疾病，好發于青壯年期，表現為時間和空間多發，病程可呈繼發進展型或復發-緩解型，MRI表現為中樞神經系統白質多灶性損害，急性期病變活動可強化，可累及視神經、脊髓，一般不出現雙側顳極損害[2]。起初因對雙側顳極異常信號認識不足，以及對患者家族史的關注不足，以致誤診。隨后檢測到Notch3 基因雜合突變，臨床確診為CADASIL。該患者行3次腰穿，3次均顯示蛋白稍高，僅最后一次腰穿結果顯示細胞數較高，其變化機制尚不明確。同時，目前也少有針對CADASIL患者大樣本地腦脊液改變的統計研究。

CADASIL通常在青年或中年以頭痛或缺血性事件起病；隨著疾病的進展，常常表現為反復發作性缺血性卒中或TIA；最終導致假性球麻痹及血管性癡呆[3，4]。偏頭痛是歐美高加索人群患者的常見首發表現，而我國及亞洲其他國家中偏頭痛的發生率較低，常以缺血性腦卒中為首發和主要臨床表現，進而誤導臨床醫生，考慮這種差別可能與種族差異有關[2]。位于19號染色體上Notch3 基因的各種突變是CADASIL的病因。該病的臨床外顯率與年齡有關，50歲時達100%，基于MRI特征的外顯率在35歲時達100%，即所有含有Notch3基因突變的個體，在50歲時均會出現臨床表現，35歲時MRI均可見相應改變[5]。該患者初次就診時，頭MRI已有特征性的影像學表現，但因認識不足而延誤診治。

影像學上，CADASIL可表現：(1)腦白質病變：往往呈雙側對稱性分布，常常累及腦室旁、深部白質，皮質下白質受累者少見。其中，顳極和外囊常常受累，在核磁上表現為T2/FLAIR呈高信號，并且顳極受累診斷CADASIL的敏感性和特異性比外囊高[6]。顳極T2/FLAIR呈高信號是CADASIL的特征性表現，也稱O’Sullivan征[7]，其敏感性為90%，特異性100%，是由于組織間液引流不足導致血管周圍間隙的擴大及髓鞘變性，而非腔隙性梗死，而顳極處的血管周圍間隙擴大更明顯是由于獨特的卷曲結構和顳極動脈分支的血管形成[8]。(2)腔隙性梗死：可廣泛存在于大腦皮質下白質、基底節、腦橋、丘腦、外囊、胼胝體等部位，出現在基底節高達100%，而出現在胼胝體和外囊等特殊部位的梗死灶更具有診斷價值；(3)腦微出血：40歲以上的患者通常會出現顱內微出血，直徑多<5 mm，微出血部位由多到少依次為皮質和皮質下白質、腦干、丘腦、基底節和小腦[9，10]。

雖然典型的CADASIL患者具有特征性影像學表現，但由于對特征影像學的認識不足，以及臨床表現的不典型或核磁表現不典型的病例被相繼報道[11，12]，對CADASIL的臨床診斷提出了巨大的挑戰。目前診斷仍依賴于病理活檢和基因檢測，因皮膚活檢的假陰性率高，因此Notch3基因突變檢測仍是診斷CADASIL的金標準[13]。但由于基因檢測費用偏高，耗費時間長，不能作為常規檢查方法。

圖ABC、DE、FGH分別為2013年、2015年、2016年頭部核磁圖像，均可見雙側顳葉對稱性片狀長T1、長T2異常信號；雙側基底節區、放射冠、半卵圓中心見多發斑片狀長T1、長T2異常信號，FLAIR高信號，病程急性期可見DWI高信號；圖A、D、F示：橫斷位上，FLAIR加權像上雙側顳極對稱性高信號，即O’Sullivan征；圖B、E、G示：雙側半卵圓中心多發高信號，且隨著時間的延長，病灶逐漸增多；圖C、H示：DWI像上左側放射冠區急性期改變

圖1 患者不同時期MRI所見 表1 腦脊液變化情況

表2 CADASIL量表

*需要至少一項典型表現(頭痛，TIA/卒中，認知功能下降，精神癥狀)

如何根據患者的臨床表現、影像學特征分析，發現有效的特征用于篩選合適的基因檢測患者，是研究的熱點。最常用的檢測工具是意大利佛羅倫薩大學的Pescini博士等研發出的CADASIL量表(見表2)。亞洲人CADASIL發病率較低，臨床表現、影像學表現與歐美人種有差異。He等人研究發現，CADASIL患者相對于疑似CADASIL的患者，復發性腦卒中、顱內血管發育不良發生率高。考慮機制如下：電子致密嗜鋨顆粒物質沉積在小穿通動脈的中層，導致動脈管壁增厚，小動脈閉塞，造成反復發作的腦卒中。同時也會在某些條件下影響顱內大動脈，造成顱內大動脈的發育異常。他們進而提出核磁共振成像上顳極異常高信號(但不是外囊)、反復發作的腦卒中和腦DSA血管發育異常可能是CADASIL新的潛在風險因素[14]。因此，對于中國患者，CADASIL量表需要進一步的測試和修改[15]。

目前發現絕大多數Notch3基因突變均發生于EGF樣重復序列內，造成一個半胱氨酸改為其他氨基酸或者其他氨基酸變為半胱氨酸，進而產生奇數的半胱氨酸殘基。但突變位點與臨床表型并無關聯性，提示尚有其他因素調節著臨床表型。Adib-Samii等通過大樣本研究發現，心血管疾病的危險因素(如高血壓、吸煙等)可能促進疾病進展，增加疾病的嚴重程度[16]。因此，對于CADASIL患者，不僅NOTCH3基因突變的遺傳效應，而且傳統的血管危險因素(或兩者)可能有助于病理變化在CADASIL疾病的發展[15]。該患者有長期吸煙史，且隨訪過程中同型半胱氨酸偏高，加重了疾病的進展，提倡積極戒煙、動態監測血同型半胱氨酸以及積極對癥處理。

對于CADASIL的治療，目前主要是對癥治療。André[1]提出，阿司匹林可以增加患者腦出血的風險，但目前尚無與抗血小板藥物的使用相關的腦出血的報道，而黃立研究發現患者在予阿司匹林治療的同時仍有頻繁的缺血性卒中發作，提示阿司匹林并沒有起到預防的療效，但西洛他唑可有效地減少了缺血性事件發作次數[17]。Peters等[18]研究發現，HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)對CADASIL患者有潛在的治療效果。同時André[1]還指出，CADASIL患者存在膽堿能缺陷，提示中樞膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可應用于相關臨床研究；血清同型半胱氨酸可誘導炎癥及促進動脈粥樣硬化，但尚未有相關臨床試驗證實。綜上，目前尚無針對CADASIL統一的治療方案。對于診斷明確的患者，應該積極地嚴格控制其他腦血管病危險因素以延緩疾病進展；對于40歲以上患者，使用抗血小板藥物前，建議完善頭SWI進一步明確有無微出血情況。

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1003-2754(2017)07-0645-03

R743

2017-03-18；

2017-06-28

吉林大學優秀青年教師培養計劃支持(項目號419080500582)

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021) 通訊作者：張 穎，E-mail：rose19700@sina.com；張海寧，E-mail：haining139@139.com