尤瑞克林聯合氯吡格雷治療急性進展性腦梗死有效性的Meta分析

徐佳亮， 藺慕會， 王 昆， 王 浩， 徐 維

治 療

尤瑞克林聯合氯吡格雷治療急性進展性腦梗死有效性的Meta分析

徐佳亮1， 藺慕會1， 王 昆1， 王 浩1， 徐 維2

目的 通過Meta分析評價尤瑞克林聯合氯吡格雷治療進展性腦梗死的有效性及安全性。方法 通過計算機檢索相關數據庫，由兩名研究者獨立進行文獻篩選和數據采集，使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入7項隨機對照試驗研究，樣本數為517例，其中治療組(尤瑞克林聯合氯吡格雷)252例，對照組265例。Meta分析結果顯示尤瑞克林聯合氯吡格雷組對急性進展性腦梗死的療效較對照組顯著提高，差異具有統計學意義(P<0.05)；同時改善神經功能缺損程度顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。對其中3項研究惡化率的Meta分析結果顯示，尤瑞克林聯合氯吡格雷組較對照組明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 尤瑞克林聯合氯吡格雷能有效地改善急性進展性腦梗死的神經功能缺損癥狀，且無明顯嚴重不良反應。受納入研究質量所限，上述結論仍需更多大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究加以驗證。

進展性腦梗死； 尤瑞克林； 氯吡格雷； Meta分析

急性進展性腦梗死是神經系統癥狀及體征在常規治療后仍漸進性加重的一種臨床過程，一般認為在發病后6 h～1 w內進展，多數在起病48 h內出現。急性進展型腦梗死占腦梗死的10%～40%。進展性腦梗死可明顯增加不良神經功能預后及遠期死亡率[1～3]。目前其機制依然未能明確，研究認為腦梗死進展由多種危險因素及機制共同參與形成。針對進展性腦梗死的治療已成為各國卒中防治中的難點。目前尚缺乏安全且療效確切的藥物治療。尤瑞克林是近年上市的國家一類新藥，其聯合氯吡格雷治療進展性腦梗死已取得了較為滿意的臨床療效，但多數樣本量較小，因此有必要盡可能全面收集國內外發表的相關文獻，采用Meta分析方法對研究結果進行定量綜合分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象與臨床分組 采用機對照研究，納入急性腦梗死患者為研究對象，年齡、性別不限。腦梗死的定義符合全國第四屆腦血管病學術會議的診斷標準，或符合WHO卒中診斷標準，并經頭部CT和(或)MRI排除腦出血。且起病6 h后經正規治療在1 w內病情仍有進行性加重者[4]。將所有受試對象分為兩組，具體分組方法如下：(1)治療組：尤瑞克林聯合氯吡格雷+其他治療；(2)對照組：其他治療(兩組其他治療一致)。其他治療定義為除尤瑞克林和氯吡格雷外的任何其他藥物或非藥物治療。尤瑞克林聯合氯吡格雷治療7～21 d)，選取14 d患者的各項指標進行評分。

1.2 結局指標 治療總有效、治療14 d神經功能缺損評分變化、日常生活活動能力評分變化、不良反應。其中神經功能缺損評分采用美國國立衛生研究院卒中量表( NIHSS)評估。治療總有效率定義為：基本治愈：神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經功能缺損評分減少17%；惡化：神經功能缺損評分增加18%以上。總有效率= (基本治愈+顯著進步+進步) /總例數[5，6]。

1.3 排除標準 (1)除常規用藥外，治療組聯用其他藥物的；(2)未注明診斷標準及療效評價標準；(3)綜述、基礎研究實驗及病例報告，或未能提供相關結局指標的研究；(4)重復性研究；(5)入選標準未排除以下情況者：合并腦出血或全身有活動性出血或出血傾向；有嚴重心、肝、腎功能不全，意識障礙；已知服用或將必須使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類藥物的患者[7]。

1.4 檢索策略 采用進展性腦梗死、進展性卒中、尤瑞克林、人尿激肽原酶、氯吡格雷等中文檢詞，以progressive cerebral infarction、progressive stroke、urinary kallidinogenase、clopidogrel為英文檢索詞。采用關鍵詞和主題詞相結合的方法，計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、重應維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Embase等。檢索時限均為建庫至2015年12月，并追溯納入文獻的參考文獻[8]。

1.5 文獻篩選與質量評估 由2位研究者根據納入與排除標準，獨立篩選文獻、提取資料，遇分歧討論解決，必要時由第3位研究者判定。按照Cochrane 系統評價手冊方法進行質量評價(主要是隨機序列的產生、分配隱藏、盲法等)[9]。

1.6 統計學處理 統計分析應用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件對提取的數據進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)及其95%CI表示效應量大小，計量資料采用均數差( MD)及其95%CI表示。采用卡方檢驗對各研究結果進行異質性檢驗。若各研究結果間無統計學異質性(P>0.05，I2<50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間有統計學異質性(P≤0.05，I2≥50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析；計算95%可信區間(confidence interval，CI)并做統計推斷，只有當95%CI不包含零時，效應大小才具有統計學意義。采用漏斗圖分析發表偏倚[8]。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索，初檢出10篇文獻，剔除重復文獻，然后按照納入與排除標準，閱讀文題及摘要并進一步閱讀全文后，最后納入6篇文獻進行有效率的Meta定量分析，對其中5篇文獻進行神經功能缺損評分的Meta定量分析，對其中3篇文獻進行惡化率的Meta定量分析。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價 納入6個隨機對照研究，其中尤瑞克林聯合氯吡格雷治療組252例，對照組265例。6個研究均未采用隨機方法，分配隱藏及盲法均未描述。各研究基本特征(見表1) 。

表1 入選文獻的臨床信息

NHISS：美國國立衛生研究院卒中量表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療有效率 共納入6個研究，異質性檢驗結果提示無明顯統計學異質性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應模型Meta分析。結果顯示尤瑞克林聯合氯吡格雷組有效率(91.7%) 高于對照組(71.6%)，其差異有統計學意義[RR=1.28，95%CI(1.17，1.4)](見圖1)。

2.3.2 神經功能缺損評分 5個試驗在治療前后判定了神經功能缺損情況，異質性檢驗結果提示無統計學異質性(P=0.9，I2=0%)，采用固定效應模型Meta分析，結果顯示治療14 d時尤瑞克林聯合氯吡格雷組NIHSS評分改善優于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-3.87，95%CI(-4.79，-2.95)](見圖2)。

2.3.3 惡化率 對文獻[10，12～13]3個試驗的惡化率進行Meta分析，異質性檢驗結果提示無統計學異質性(P=0.97，I2=0%)，故使用固定效應模型分析；結果顯示，尤瑞克林聯合氯吡格雷組惡化率(3.25%)低于對照組(8.06%)，其差異有統計學意義[RR=0.4，95%CI(0.13，1.25)](見圖3)。

2.3.4 發表偏倚 治療有效率結局的漏斗圖顯示結果對稱，提示發表偏倚的可能性小(見圖4)。

圖1 尤瑞克林聯合氯吡格雷組和對照組有效率的Meta分析

圖2 尤瑞克林聯合氯吡格雷組和對照組NIHSS評分的Meta分析

圖3 尤瑞克林聯合氯吡格雷組和對照組惡化率的Meta分析

圖4 尤瑞克林聯合氯吡格雷組和對照組有效率的漏斗圖

3 討 論

進展性腦梗死是影響腦梗死患者預后的一個特殊類型，使腦梗死病死率增加4倍以上，是死亡的一個獨立預測因素。進展性腦梗死發生機制復雜，文獻報道提出進展性腦梗死為多種病理機制所產生的一種臨床表現。腦梗死后早期神經功能缺損加重是由于局部腦灌注血量減少，缺血半暗帶側支循環代償差及血栓逐漸擴大所導致；而晚期病情加重多由于全身性因素所致，如發熱、感染、離子紊亂等。目前認為盡早控制血栓擴展，限制梗死灶向缺血半暗帶擴展和維持這個區域的血液供應是治療的關鍵[16]。

尤瑞克林即人尿激肽原酶(HUK)是近年來國內研發的Ⅰ類新藥。HUK是一種絲氨酸蛋白水解酶，可使激肽原酶釋放具有舒張血管效應的激肽，促進閉合血管的再通，促進新生血管床的形成，靶向性擴張缺血區小動脈，恢復缺血腦組織血流灌注，改善側支循環，挽救缺血半暗帶，進而使患者的神經功能得到改善。缺血動物模型中證實HUK能夠保護內皮細胞功能，提高內皮細胞存活率，促進神經細胞再生，減少神經細胞凋亡，減少缺血區炎癥細胞侵潤，從而縮小梗死面積及減輕腦水腫。氯吡格雷通過選擇性的抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板表面受體結合，及繼發ADP介導的纖維蛋白原與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，從而不可逆地抑制血小板的聚集。尤瑞克林與氯吡格雷聯合應用能夠在抗血小板聚集的同時，有效地改善缺血部位的側支循環，促進血管再生，提高缺血區域的血液供應，挽救缺血半暗帶區神經細胞，從而更好地起到防止血栓形成或擴大的效果，兩者聯用具有一定的互補性[17～20]。

我們納入的6個研究的Meta分析顯示，尤瑞克林聯合氯吡格雷可有效地改善急性進展性腦梗死患者的神經功能缺損預后，且惡化事件發生率明顯低于對照組。但是Meta分析屬于觀察性研究，因而其結果可能會受到偏倚、混雜等因素的影響。本研究檢索雖不限文種，但檢索后納入的文獻均為中文，均未明確指出是否采用分配隱藏及盲法等，其研究設計及質量可能存在部分不足，且來自不同層次醫療機構，對急性腦梗死的基礎治療差異較大，因此本研究可能存在樣本量偏小，臨床偏倚等不足。盡管該Meta分析提示幾乎所有納入的研究均顯示尤瑞克林聯合氯吡格雷組治療有效率高于對照組，但仍有必要開展相關的大樣本、高質量隨機對照研究。

綜上所述，尤瑞克林聯合氯吡格雷治療急性進展性腦梗死可以顯著改善患者的神經功能缺損預后。二者聯合治療的有效率明顯高于對照組，且惡化率明顯低于對照組，提示兩種藥物在治療進展性腦梗死具有協同作用，療效明顯，安全可靠，值得臨床推廣和進一步深入研究。

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A Meta-analysis of the effects and safety of Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel in acute progressive cerebral infarction treatment

XUJialiang，LINMuhui，WANGKun，etal.

(SevenDepartmentofNeurology，LiaoningProvincePeopleHospital，Shenyang110000，China)

Objective To assess the effects and safety of Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel for patiens with progressive cerebral infarction using Meta-analysis. Methods We retrieved relevant databases through computer and two independent researchers conducted literature screening and data collection. We used RevMan5.3 software for Meta-analysis. Results A total of 7 randomized controlled trials were included in this Meta-analysis. The sample number was 517 cases with including 252 cases in treatment group(Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel)and 265 cases in control group. Meta-analysis results showed that the effect of Urinary Kallidinogenase combined clopidogrel group on acute progressive cerebral infarction was significantly higher than control group，and the difference was statistically significant(P<0.05)；The degree of Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel group improving neural function defect was better than control group，and the difference was statistically significant (P<0.05). The deterioration rate Meta-analysis result of 3 study showed that Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel group was significantly lower than control group，and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Acute progressive cerebral infarction treatment of Urinary Kallidinogenase combined with clopidogrel could effectively improve nerve system function defect degree and have no obvious adverse reactions. By the limitation of study quality，the above conclusions still needed to be verified by much more large sample，multi-center，and prospective randomized controlled study. Key words： Progressive cerebral infarction； Urinary Kallidinogenase； Clopidogrel； Meta-analysis

1003-2754(2017)07-0641-04

2017-01-10；

2017-06-18

遼寧省社會發展基金(遼寧省科技攻關計劃)

(1.遼寧省人民醫院神經內七科，遼寧 沈陽 110000；2.吉林市昌邑區通江街道社區衛生服務中心，吉林 吉林 132000) 通訊作者：徐佳亮，E-mail：batistol@126.com

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