米諾環素的臨床應用及研究進展

鄂桂香 田海芬

（百色市人民醫院藥學部，廣西百色533000）

米諾環素的臨床應用及研究進展

鄂桂香 田海芬

（百色市人民醫院藥學部，廣西百色533000）

米諾環素除了抗菌作用外，米諾環素在一些臨床試驗方面已被證實其抗菌活性以外非抗菌作用，如抗炎、免疫調節和神經保護等。本文參閱相關文獻，對米諾環素的作用機制及臨床應用價值進行歸納和綜述。

米諾環素；臨床作用；研究進展

米諾環素又稱二甲胺四環素或美滿霉素，為半合成的第二代四環素類抗生素。首先由美國氰胺公司立達大藥廠研制并于20世紀70年代上市，現已有膠囊、片劑、口服液等多種劑型。米諾環素具有高效性和長效性，是四環素類抗生素中作用最強者。由于其脂溶性高，在組織和體液中有較高濃度，適用于全身大部分感染。近年來，學者們主要對其藥理作用和臨床應用均進行了比較深入的研究，現就其進展做一綜述。

1 藥理作用

1.1 抗菌作用：米諾環素與核糖體30S亞單位A位上特異性結合，阻止氨基酰-tRNA與核糖體聯合，阻止肽鏈延長和抑制細菌或其他病原微生物的蛋白質合成。

1.2 抗炎作用：PLA 2是一種能催化磷脂甘油分子上二位酰基的水解酶，也是AA、前列腺素及PAF等炎癥遞質生成的限速酶，所產生的脂質介質在炎癥和組織損傷時膜通道的活化中起關鍵性作用。PLA 2可分為分泌型和胞質型兩種。米諾環素可抑制分泌型PLA 2，從而抑制炎癥反應[1]。

1.3 神經保護作用：米諾環素發揮神經保護作用可能有以下幾點：①能夠抑制活化的caspase-3蛋白酶形成以及增加抗凋亡蛋白的表達，對神經系統起保護作用；②具有抗氧化應激作用，能清除自由基并通過與Fe2+進行鰲合等方式起到抗氧化作用[2]；③通過抑制小膠質細胞以及T細胞等免疫細胞的活化，炎癥介質和PARP-1的表達，以及趨化因子受體的產生等作用機制來減輕腦內的炎癥反應，進而對腦損傷發揮保護作用[3]；④可能與它減輕神經興奮性毒性，減少谷氨酸的過度釋放，抑制神經元內Ca2+超載有關[4]；⑤能抑制 MMPs、mRNA 蛋白有關[5]；⑥對神經元進行修飾并促進神經元生長發育[6]。

1.4 免疫抑制作用：米諾環素可抑制T淋巴細胞增殖，抑制人T淋巴細胞抗原加工過程，還可減少炎癥反應過程中細胞因了白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-2的生成。此外，對補體也有抑制作用，在補體旁路被激活時能抑制補體C3轉化成活性物[8]。

2 臨床應用

2.1 抗菌作用：早在1975年米諾環素就被發現其抗支原體作用，隨后研究發現，米諾環素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有良好的協調抗菌作用。另外，米諾環素被研究證明在細菌生物被膜的形成中有抑制作用。近年來，鮑曼不動桿菌對各類抗菌藥物耐藥性高，選用抗菌藥物困難，我國相關共識也推薦其用于多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的可選聯合治療用藥之一。

2.2 皮膚科疾病

2.2.1 大皰性類天皰瘡：丁治云等對121例大皰性類天皰瘡患者采用米諾環素（200mg/d）聯合煙酞胺治療2周后，40例病情完全控制，48例基本控制，有效率72.7%。表明米諾環素可做為大皰性類天皰瘡的輔助用藥之一。

2.2.2 掌跖膿皰瘡癥：宋雪穎[6]對50例掌跖膿皰瘡癥患者分為米諾環素（200mg/d）組和傳統治療組，連續使用15天，發現米諾環素組的治療效果（有效率92%）高于傳統治療組（有效率76%），且復發率（4%）也低于傳統治療組（12%）。

2.2.3 白癜風：有研究發現，米諾環素可以控制白癜風病情的發展。Singh等用一項前瞻性研究來評價米諾環素治療活動期白癲風患者的療效和耐受性，共納入50例患者，隨機接受口服米諾環素（100 mg/d）或每周連續2天口服2.5 mg地塞米松6個月，每2周進行隨訪，結果發現兩種方法均可控制活動期白癜風患者的病情發展。

2.3 類風濕性關節炎：美國風濕病協會在類風濕性關節炎治療指南中將米諾環素列為緩解病情藥物之一。盡管米諾環素在我國相關類風濕性關節炎專家共識和指南未被推薦，但有學者在臨床應用也取得良好效果。許貴斌等對60例類風濕性關節炎患者以米諾環素（200 mg/d）聯合雷公藤多苷做為治療組，以雷公藤多苷做為對照組，觀察兩組臨床癥狀、療效和不良反應情況，結果總有效率和緩解率均高于對照組，不良反應與對照組無差異。鞠翠玲等[7]也采用相同方法對96例風濕性關節炎患者進行治療并分析臨床療效，結果總有效率均高于對照組，不良反應發生率與對照組無差異。

2.4 神經系統疾病

2.4.1 精神分裂癥：在一項早期精神分裂癥陰性癥狀雙盲隨機對照研究中，研究人員將92例精神分裂癥陰性癥狀患者分為兩組，一組以利培酮聯合米諾環素（200 mg/d），另一組以利培酮聯合安慰劑，兩組同時治療16周進行療效和不良反應評定，結果顯示，米諾環素組的療效優于安慰組，兩組間在副反應發生率和脫落率比較無差異無統計學意義，長期服用耐受性好。

2.4.2 抗抑郁癥：Emadi-Kouchak團隊在一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中研究米諾環素在HIV抑郁癥患者的抗抑郁作用的有效性和安全性。在46位HIV抑郁患者中，參與者分別接受米諾環素（200 mg/d）或者安慰劑治療6周，期間不介入任何行為治療和精神藥物治療，采用漢密頓抑郁量表（HRDS）評分。結果發現，與安慰劑組相比，米諾環素組在3周和6周的HRDS評分中有顯著改善，兩組無嚴重不良反應和死亡病例。

2.4.3 腦血管缺血后的神經保護：有學者臨床研究發現口服米諾環素在急性缺血性腦卒中的治療中有較好療效。王明鶴在一組前瞻性研究中用米諾環素對急性缺血性腦卒中患者的療效和耐受性進行評價，共納入患者150例，治療組接受米諾環素（200 mg/d），連續口服5天，對照組接受維生素B膠囊，在入院第1、7、30天及90天評價患者的改良Rankin評分、日常生活能力評定指數和美國國立衛生研究院卒中量表評分。結果發現，米諾環素可改善缺血性腦卒中患者的病情，增強患者的ADL能力，在腦損傷過程中起著重要的神經保護作用。

3 米諾環素的動物模型試驗

3.1 抑制神經病理性疼痛：吳利平等在外周神經損傷所致神經病理性疼痛大鼠模型早期鞘內注射米諾環素，結果顯示米諾環素組與鹽水對照組相比，可以有效減輕外周神經損傷所致的神經病理性疼痛。

3.2 抗病毒：米諾環素的抗病毒作用很早以前就引起很大的關注，最早被證明其有抗病毒作用的是在2005年，約翰霍普金斯大學科研人員發現，在猴免疫缺陷病毒（SIV）模型中，米諾環素減少腦炎的嚴重程度，在大腦中抑制病毒載量，并降低的中樞神經系統炎癥標記物的表達。2007年國外有研究人員報道，米諾環素可以抑制西尼羅河病毒的復制和病毒誘導的細胞凋亡。最新一項研究顯示，米諾環素可以顯著減少登革熱病毒RNA的復制和細胞內蛋白的表達，使傳染病毒產量減少。

3.3 抗腫瘤：腫瘤的侵襲和轉移與Ⅳ型膠原酶活性密切相關。米諾環素具有抑制膠原酶活性，阻止腫瘤的侵襲與轉移等作用。Pourgholami等研究證明米諾環素可以抑制細胞增殖和集落形成，下調細胞周期蛋白A、B和E，導致細胞停滯在Go期，抑制DNA的合成。在裸小鼠移植瘤模型的皮下腫瘤，米諾環素抑制腫瘤增殖指數，血管生成和腫瘤生長。

4 結語

米諾環素上市以來，作為抗生素在臨床上已經應用于感染性疾病多年。近年來，隨著對米諾環素非抗菌作用方面的研究，日益受到較大的關注。在一些臨床應用上已經證實米諾環素非抗菌作用的有效性，而在某些動物模型中，還發現其有其它的作用，如抗登革熱病毒、抗腫瘤等，這還需要在將來的臨床應用中證實。總之，米諾環素的臨床作用已經超越了其抗菌方面的作用，這為其應用提供更為廣闊的前景。

［1］ 曹燕，王林，賈虹，等.米諾環素在皮膚科臨床中的應用［J］.實用皮膚病學雜志，2016，9（2）：120-123.

［2］ Leite LM，Carvalho AG，Ferreira PL，et al.Anti-inflammatory properties of doxycycline and minocycline in experimental models：an in vivo and in vitro comparative study［J］.lnflammopharmacology，2011，19（2）：99-110.

［3］ 李虹椿，李凡.米諾環素對新生兒缺血缺氧性腦損傷后保護作用研究進展［J］.中國抗生素雜志，2016，41（3）：173-179.

［4］ Karachitos A，Garcia Del Pozo JS，de Groot PW，et al.Minocycline mediated mitochondrial cytoprotection：premises for therapy of cerebrovascular and neurodegenerative diseases［J］.Curr Drug Targ，2013，14（1）：47-55.

［5］ Ali S，Driscoll HE，Newton VL，et al.Matrix metalloproteinase-2 is downregulated in sciatic nerve by streptozotocin induced diabetes and/or treatment with minocycline：Implications for nerve regeneration ［J］.Exp Neurol，2014，261（2）：654-665.

［6］ 宋雪穎.米諾環素治療50例掌跖膿皰瘡癥的療效分析［J］.中外醫療，2015，7（2）：116-120.

［7］ 鞠翠玲，丁淑芬.探究米諾環素聯合雷公藤多苷治療風濕性關節炎的可行性分析［J］.世界最新醫學信息文摘，2016，16（29）：15-17.

［8］ Pourgholami MH，Mekkawy AH，Badar S，et al.Minocycline inhibits growth of epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2012，125（2）：433-440.

R978.2+3

B 學科分類代碼： 31047

1001-8131（2017）04-0384-02

2017-02-06