對癲癇藥物治療的幾點探討

劉永紅， 王曉麗， 陳蓓蓓， 張文娟， 沈晨曦， 王 碧

癲癇是一種慢性神經系統疾病，隨著人們對癲癇認識的不斷深入，非藥物治療癲癇的方法越來越多，然而口服抗癲癇藥物仍然是治療癲癇最常用的方法。但是對于以下問題：何時開始抗癲癇藥物治療、如何確定抗癲癇藥物的服用劑量以及減停抗癲癇藥物的依據等問題，臨床觀點不一，有些臨床實踐尚需進一步商榷。

1 何時啟動抗癲癇藥物治療

對于確診的癲癇，何時開始抗癲癇藥物治療是個復雜的問題。臨床上有這樣一種觀點，“癲癇一旦確診，應立即啟動抗癲癇藥物治療，甚至認為，不及時用藥，會導致難治性癲癇的形成”。臨床上如果遇到這樣的患者：患者2012年癲癇發作一次；2014年癲癇發作一次，根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)關于癲癇的定義：(1)至少出現兩次無誘因(或反射性)的發作且兩次發作間隔24 h以上，患者可以確診為癲癇[1]。是否需要立即開始抗癲癇藥物治療呢？有研究顯示，對于有些新診斷的癲癇患者(排除那些已知的癲癇綜合征及明確的癥狀性癲癇)，暫時不用藥物應該是安全的合適的選擇，因已有研究發現70%～80%的患者在第2次發作后會有第3次發作，也就是說還有20%～30%的患者第2次發作后不會再發作[2,3]。雖然對于那些出現第一次無誘因癲癇發作后即刻使用抗癲癇藥物治療，可以減少之后第2次發作的風險，但盡早用藥和推遲至第2次或多次發作后用藥，不會顯著提高或惡化癲癇的長期預后，生活質量也沒有明顯區別[4～6]。況且長期服用抗癲癇藥物總是伴隨副作用，尤其是發作間隔時間較長，發作次數稀少的全面強直陣攣發作及各種發作稀少的良性局灶性癲癇綜合征患者[4,5]。因此，不是所有的癲癇，一經確診，均需要立即開始藥物治療。癲癇確診并不一定意味著治療的開始。當然，對于有些癲癇綜合征應及時治療，比如每天頻繁發作的全面性失神綜合征；還有些預后不好且容易發展為難治性癲癇的諸如Landau-Kleffner、CSWS、West、Lennox-Gastaut和Dravet等綜合征需要及早甚至激進的治療來避免精神運動發育倒退[4]；一次驚厥性發作后呼吸抑制時間過長接近SUDEP的特殊患者，是需要進行藥物治療降低再次發作風險，從而避免發作可能誘發的癲癇猝死[7]。總之，對于那些發作稀少的癲癇發作，治療應個體化，綜合考慮臨床，患者的意見，及社會文化因素等。

腦血管病是中老年人癲癇的常見病因，臨床上還會遇到這樣的情況：一個腦血管病急性期的患者，有兩次或多次的癲癇發作，根據2014年ILAE關于癲癇的定義，該患者不可以診斷為癲癇，診斷應為(有誘因的)癲癇發作，該患者是否應該給予抗癲癇藥物治療呢？回答應該是肯定的，應及時給予抗癲癇藥物控制多次癲癇發作。研究顯示，急性期的癲癇發作會影響患者介入治療效果，惡化患者的預后，因此，急性期的卒中患者應盡快及時進行抗癲癇藥物治療，并在進行介入治療時也可以使用抗癲癇藥物進行預防性的治療[8]。近年的研究發現腦血管病與癲癇發作有相互影響的惡性關系，尤其是老年人新發的癲癇發作多數提示有潛在的腦血管病[8,9]。針對以上患者，有些臨床醫生可能會存在這樣的疑問，沒有診斷癲癇，使用抗癲癇藥物治療是否正確，事實上，確診癲癇，不一定立即啟動抗癲癇藥物治療，沒有確診癲癇，但是頻繁的癲癇發作，可以應用抗癲癇藥物治療。但是針對癲癇發作的藥物治療時間不應該按照癲癇治療的標準(3～5 y)。

2 癲癇藥物目標劑量的確定問題

根據癲癇發作類型及癲癇綜合征選擇抗癲癇藥物是癲癇治療的基本原則。但是如何確定抗癲癇藥物的目標劑量是個復雜的問題。臨床上有這樣一種現象，給予患者抗癲癇藥物治療一段時間后，進行藥物血藥濃度監測，如果血藥濃度低于正常范圍，立即加量；如果高于正常范圍，立即減量。筆者認為，癲癇藥物目標劑量的確定需要考慮是否用最小的藥物劑量達到癲癇無發作，且患者可以耐受該藥物。例如對于一個兒童典型失神癲癇發作患者，給予丙戊酸治療，常常需要非常小的目標藥物劑量即可以達到無發作，而此時如果檢測血藥濃度低于正常范圍，是不需要增加劑量的。已有文獻報道對于大多數青少年肌陣攣癲癇(JME)低劑量的丙戊酸就可以有非常顯著的效果，但是他們的血藥濃度常常低于正常范圍[10]。針對一些藥物難治性顳葉癲癇，通過逐漸增加卡馬西平的劑量最終控制了癲癇發作，而此時如果檢測血藥濃度提示血藥濃度超出最大值，是否需要給患者減藥呢？如果患者的肝功能腎功能血常規檢查均正常，且患者服用該劑量卡馬西平沒有任何不適，筆者認為維持超過血藥濃度范圍的劑量對于該患者是合適的。因此，癲癇藥物血藥濃度監測不是癲癇的治療目標，如何做到用最小劑量的抗癲癇藥物控制癲癇發作才是臨床醫生需要思考的問題。尤其是對于第二代抗癲癇藥物，其有效血藥濃度范圍非常大，不同的醫院采用的檢測設備和方法都不盡相同，如何把握其檢測結果的可信度值做進一步研究。對于血藥濃度參考范圍較大的抗癲癇藥物，沒有必要每次進行血藥濃度的監測，除非出現一些不良反應或者女性妊娠期間需要監測血藥濃度[11]。當然，適時進行血藥濃度監測可以幫助醫生評估患者服藥的依從性。對于治療濃度范圍較窄的比如苯妥英鈉，其治療劑量與中毒劑量接近，特別需要注意從最小劑量緩慢加量,可以適時進行血藥濃度監測[11,12]。因此，任何醫學檢查，包括抗癲癇藥物血藥濃度監測，需科學的開展，避免檢測結果的不正常給患者帶來不必要的擔心，增加不必要的醫療費用。

3 關于抗癲癇藥物的撤藥問題

大多數癲癇患者通過正規的服用抗癲癇藥物治療達到無發作，是可以緩慢減停藥物的，但是何時開始停藥是一個復雜的問題。臨床上存在這樣的情況，10 y服藥未發作的癲癇患者還在繼續服藥甚至添加抗癲癇藥物治療，醫生給予上述處理的依據是患者腦電圖復查結果不正常。通過對上述患者的就診資料全面復習，發現患者的診斷是伴有中央顳區棘波發放的兒童局灶性癲癇，患者5歲開始服藥至15歲一直沒有癲癇發作，但是腦電圖復查的結果中央區偶有棘波發放。腦電圖對于減停抗癲癇藥物具有一定的意義，但是，腦電圖復查不正常不是絕對的不能減停藥物，而且腦電圖異常與癲癇減藥復發的關系缺乏足夠的臨床醫學證據。對于一些癲癇患兒，已有足夠的研究支持當患者達到無發作時，是可以緩慢減停藥物，兒童停藥后癲癇的復發概率很低，尤其是伴中央顳棘波發放的兒童癲癇綜合征、良性嬰兒痙攣、兒童失神癲癇等；對于West綜合征及無法確定是局灶性還是全面性發作的癲癇，復發主要取決于病因和癲癇綜合征，但至少要有2 y無發作，尤其是對那些腦電圖有異常放電或者局灶性發作的患者。但對于成人，仍然還沒有足夠的臨床證據來指導那些無發作的成人如何進行減停藥物，還有那些全面性癲癇綜合征的患者也缺乏足夠的臨床證據[13]。如青少年肌陣攣癲癇，即使服藥3 y未發作，復查腦電圖正常，減停藥物也需特別慎重。

盡管大多數研究顯示腦電圖異常是預后的一個不好因素，但是并沒有足夠的臨床證據來證明他們之間具有絕對的相關性，對于那些全面性癲癇綜合征比如失神、青少年肌陣攣癲癇，即使患者2～3 y無發作，EEG異常會提示高風險的復發率，但對于那些局灶性癲癇患者伴有局灶性腦電異常并不伴隨臨床上高風險的癲癇復發[6,14]。加之對于腦電圖的解讀，對于一些特殊的波形，不同的閱圖人會有不同的看法，這些也是影響到患者減停藥物的因素[14,15]。如何科學的減停抗癲癇藥物是個復雜的問題，因為藥物本身對于患者的認知及行為改變也有很大影響，對無發作的患者僅僅是因為腦電的異常給予加藥需要慎重，科學的撤藥可以提高患者的生活質量。

癲癇的藥物治療看似是個簡單問題，但是不恰當的啟動抗癲癇藥物治療、盲目的增加藥物劑量等問題臨床依然存在，如何更好的權衡利弊，讓患者最大程度受益，是癲癇醫生需要進一步研究的問題。

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