腦小血管病研究進展

王睿涵　李莉

[摘要] 近年來，隨著影像學技術的迅速發展，腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的確診率逐年提高。其影像學表現為腦微出血、腔隙性腦梗死、腦白質疏松和腦室周圍間隙擴大等。CSVD是導致腦卒中、認知功能下降及癡呆的重要病因，早期發現并處理危險因素具有重要意義。2008年國際卒中會議以“小血管病引起大問題”為論點，可見CSVD已成為如今醫學界的熱點問題，本文就腦小血管病的最新研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 腦小血管病；腔隙性腦梗死；腦白質疏松

[中圖分類號] R743 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）19-0164-05

[Abstract] In recent years， with the rapid development of imaging technology， the diagnosis rate of cerebral small vessel disease （CSVD） has been increasing year by year. The imaging manifestations include brain micro-bleeding， lacunar infarction， leukoaraiosis and the expansion of periventricular space， etc. CSVD is an important cause of stroke， cognitive decline and dementia， and early detection and treatment of risk factors is of great significance. In 2008， "small vessel disease causing the big problem" was chosen as argument in the International Stroke Conference， showing that CSVD has become a hot topic in the medical profession. This article reviews recent progress on the cerebral small vessel disease.

[Key words] Cerebral small vessel disease； Lacunar cerebral infarction； Leukoaraiosis

廣義的腦小血管病是指顱內小血管病變引起腦的出血性或缺血性損害，最終出現神經系統的臨床、影像和病理學綜合征。腦小血管包括小動脈（小穿支動脈及遠端分支）、微動脈、小靜脈和毛細血管，它具有調節腦血流、維持大腦微環境穩定及參與血腦屏障和血管神經單元構成的作用，也是細胞間液和可溶性物質回流的重要途徑。

1 解剖、生理學概述

多數學者認為腦小血管病主要累計直徑30～300 μm的腦內皮質/穿髓小動脈，它主要來源于顱底部大動脈發出的深穿支動脈和軟腦膜動脈血管網垂直發出的終末支，前者主要供應丘腦和基底核團，而后者供應大腦皮層灰質和深部白質，二者在腦髓質處形成匯合，到達腦室壁周圍約3～10 mm處，即為動靜脈供血的分水嶺區，這些血管處在灌注的邊緣，對缺血的代償能力較弱，其病變很容易造成相應腦組織持續性和進展性損傷。在生理學中，腦小動脈由內皮細胞和少量的平滑肌細胞構成，幾乎沒有血管外層，這些細胞直接與星型膠質細胞的足突接觸，星形膠質細胞通過分泌基質蛋白維護基底膜功能，并促進神經元與血管間的信號傳遞，我們可以將這種結構理解為由內皮-基質-星形膠質細胞足突構成的復合體[1]。

基于這樣的生理學基礎和解剖學構造，2003年華裔美國科學家Lo提出了血管神經單元（neurovascular unit，NVU）的概念。NVU可以看作是由神經元、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）、細胞外基質及小膠質細胞共同組成的概念性結構。其中由內皮細胞、星形膠質細胞、基底膜和周細胞組成的BBB是神經血管單元的核心框架，它對神經系統內環境的穩態維持具有重要意義[1]。在CSVD患者中，供應神經元的腦深部毛細血管減少，這時血管炎性細胞和蛋白能夠穿透受損的BBB，最終損傷神經元[2]。高血壓和糖尿病患者的神經血管單元更容易受到破壞，因此經常在腦血管事件發生之前出現認知功能下降。

2 發病機制

盡管CSVD具體發病機制尚無定論，又缺少直接的動物模型，低灌注損傷、血腦屏障破壞和遺傳因素被認為與CSVD的發生密切相關[3]，這些因素常常同時存在并且相互影響，共同導致了CSVD的發生和發展。

2.1 缺血假說

腦循環中多種細胞，包括血管內皮細胞、星型膠質細胞、血管平滑肌細胞和周細胞等，它們在維持腦灌注壓和血流穩定方面發揮重要作用。炎性反應是腦缺血/再灌注后繼發性損害的重要機制，神經學家們對于這種損傷的微觀改變進行了諸多研究。kimura等[4]研究顯示，CSVD患者血清抗內皮細胞抗體水平顯著高于正常人，提示缺血引起的內皮細胞損傷是CSVD發生的原因之一。王玉梅等[5]研究認為腦低灌注損傷時內皮細胞發生激活效應，通過釋放腫瘤壞死因子α和白細胞介素β-1觸發炎癥反應，這些炎癥代謝產物促使白細胞趨化，加重了血管閉塞。研究也證實炎癥反應介導的內皮細胞損傷是腦白質變性的重要病理學改變。

2.2 血腦屏障破壞

血腦屏障（BBB）是對血液中物質進入腦組織有選擇性阻礙作用的動態界面，它是機體重要的免疫屏障，亦是血管神經單元的重要組成單位，其功能紊亂引起的小血管結構改變和周圍組織病變可能是CSVD的始動因素，Wardlaw等[6]對70例腔隙綜合征和小皮質梗死患者經過3年隨訪發現，神經功能障礙評分與基底節區血腦屏障通透性呈正相關。Akiguchi等[7]在LA患者腦白質內發現纖維蛋白原、補體和IgG滲出，其程度與腦白質變性程度平行。在阿爾茨海默病患者的尸檢中同樣證實這些物質在小穿支動脈周圍組織蓄積。而在血管性癡呆患者中，腦脊液/血清蛋白比值增高程度與白質疏松程度相關，提示白質損傷可能與血腦屏障破壞在相同位置[8]。因此血管壁損傷造成血漿蛋白進入腦室周圍并造成的血腦屏障異?？赡苁荂SVD的重要發病機制。

2.3 遺傳學

分子遺傳學的發展，證實了單基因遺傳性腦小血管病是誘發卒中、彌漫性腦白質變性及血管性癡呆的重要原因。在青壯年中出現偏頭痛伴反復TIA發作、腔隙性腦梗死和陽性家族史患者中，應注意伴皮質下梗死和腦白質病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteripathy with subcortical infarcts and leukoencephlopathy，CADASIL）。CADASIL的主要病因是位于19號染色體Notch-3基因的外顯子3或4發生錯義突變，導致精氨酸被半胱氨酸取代。動脈血管壁的平滑肌細胞膜沉積大量嗜鋨顆粒為其特征性病理改變?；蜻z傳學分析是診斷此病的金標準。除相對常見的CADASIL，遺傳性腦小血管病還包括常染色體顯性遺傳視網膜血管病伴有大腦白質腦病（AD-RVLC）、腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）和膠原蛋白IVα1相關疾病（α1 type IV collagen，COL4A1）等。

3 分型

歐洲CSVD專家組根據動脈病理學改變將其分為六大類，分別是小動脈硬化性、遺傳疾病、線粒體疾病、血管變性、炎癥免疫介導和其他類。臨床中常使用以影像特征為主的分型方法，可表現為腦腔隙綜合征、腦微出血（CMBs）、腦白質變性（white matter lesions，WML）及同時存在多種病變等。

3.1 腦微出血（CMBs）

CMBs是腦微血管管壁損害引起以微小出血為特征的腦實質亞臨床損害，有學者認為小血管管壁增厚是CMBs的可能機制[9]。微出血多見于高血壓腦小血管病和和腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA），最常發生在皮質和皮質下（約占39%），其次是基底節、小腦和腦干部位，在受損微血管周圍常有滲漏的血液被巨噬細胞吞噬形成含鐵血黃素沉積。隨著磁共振梯度回波T2*加權成像（gradient-recalled echo T2*-weighted imaging，GRE-T2*WI）技術的應用，CMBs的檢出率明顯提高，CMBs在T2*加權中表現為質地均勻、斑點狀、卵圓形的2～5 mm的低信號區，周圍無水腫，常常與腦白質損害并存，并且其發生率和數目與腦白質變性的嚴重程度呈正相關。目前CMBs的影像學診斷共識為：（1）T2*加權顯示低信號；（2）非線性的圓形或橢圓形病灶；（3）存在圖像浮散效應（顯示病灶大小與MRI參數設定有關）；（4）常規T1及T2圖像無高信號表現；（5）至少有一半的低信號位于腦實質；（6）排除鐵沉積、蒼白球鈣化、海綿狀血管瘤等原因；（7）排除外傷所致的彌漫性軸突損傷。

CMBs的主要病理改變為脂質玻璃樣變性、纖維素壞死、血管淀粉樣變性、血管炎和毛細血管缺如等。高血壓患者血管內皮由于成纖維細胞和泡沫細胞聚集而產生玻璃樣變性，這種變性可引起動脈中膜的退行性變，血管彈力纖維和平滑肌缺乏，最終出現血漿外滲。血管淀粉樣變性則表現為大腦皮質及軟腦膜小血管內的彈力層出現Aβ-4免疫陽性淀粉樣物質沉積，隨著病情發展，淀粉樣物質沉積的血管壁發生結構性改變，如層隙裂縫、微動脈瘤形成和纖維素樣壞死等，最終出現腦小血管破裂而發生微出血[9]。

3.2 腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）

LA的CT表現為局限于腦室旁白質區或累及半卵圓中心的對稱的斑片狀彌散性密度減低影，呈月暈狀，邊界不清，CT值較正常低5～10 HU，增強掃描不強化，可伴有不同程度的腦室擴張和腦萎縮。有研究將白質異常在CT上的表現分為三型[10]：1型：病變局限于額葉；2型：病變圍繞側腦室、枕角和/或半卵圓中心后部；3型：病變圍繞側腦室彌漫整個半球。磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是彌散加權成像的發展和深化，也是當前唯一一種能觀察和追蹤腦白質纖維束的非侵入性檢查方法，它通過施加6個方向以上擴散敏感梯度，描述了水分子的彌散率、各向異性程度和彌散方向，反映活體水分子擴散的信息，而水分子傾向于沿著神經纖維束走行的方向進行彌散，這種具有方向依賴性的彌散稱為各向異性彌散。腦白質疏松患者的DTI表現為平均彌散系數（Average Diffusion Coefficient，ADC）增高、各向異性分數降低和纖維束低信號甚至消失。而腔隙性梗死急性期則表現為ADC減低，各向異性分數增加，隨著病情發展各向異性分數可逐漸降低。可見DTI不僅對腦白質疏松的診斷意義重大，而且為LA與腔隙性梗死的鑒別診斷提供可靠依據。

3.3 腔隙性腦梗死（Lacunar infarction，LI）

LI在CT的典型表現為直徑5～20 mm的圓形或類圓形低密度影，邊界不清，常位于基底節區、側腦室旁和半卵圓中心，而對于<5 mm的梗死灶，其病灶密度與臨近腦組織無顯著差異，并且與血管周圍間隙和腦白質點狀脫髓鞘改變難以區分。磁共振彌散加權成像（diffusion -weighted，DWI）是目前公認診斷新發梗死的金標準。在腦梗死超急性期（0～24 h），由于神經元能量衰減和水分子彌散受限，在發病數分鐘后即可在DWI上表現為病灶高信號（可持續14～21 d），8～24 h后，逐漸出現T2WI高信號和T1WI低信號并可持續數月。黃華喬等[11]對98例急性腔隙性腦梗死患者在發病24 h內行T1WI、T2WI及DWI檢查，結果為DWI顯示病灶數178個，而T1WI、T2WI顯示病灶數分別為86和91個，顯然DWI對早期LI的診斷具有更高的敏感性。另外在T2 FLAIR序列上若見低信號周圍伴膠質細胞增生引起的稍高信號可認為是陳舊性梗死，可見MRI較CT不僅能更及時準確發現病變，而且對于梗死時間的評估也有極大幫助。

4 臨床表現

4.1 卒中

CSVD的急性神經功能損害主要是由腔隙性腦梗死引起的缺血性卒中，由于腔隙性梗死損害皮質核束和皮質脊髓束，患者可出現平衡障礙、運動遲緩、肌強直、尿便失禁及假性球麻痹癥狀中的一種或多種。fisher將腔隙性腦梗死總結為21種綜合征，其中常見的經典型腔隙綜合征包括單純性運動障礙、單純性感覺障礙、構音-手笨拙綜合征和共濟失調輕偏癱。與大面積腦梗死相比，其癥狀和體征較輕，盡管短期療效較好，但遠期卒中再發率明顯增高，并使神經功能缺損、認知功能下降、抑郁和睡眠障礙的發生率增高。

4.2 認知和情感障礙

卒中后認知障礙（ospt-stoke cognitive impairment，PSCI）是指卒中發生后達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，依據其嚴重程度分為非癡呆認知障礙和卒中后癡呆。眾多研究均得出腔隙性腦梗死是PSCI發生的重要危險因素，其病灶部位和數量均與PSCI發生率相關。saczynski等[12]研究發現單個皮層下或皮質梗死與記憶功能受損有關，當多個部位出現梗死時可表現為執行功能下降和信息處理速度減慢，并且皮層下梗死數目是執行功能受損的獨立危險因素。而另一項研究[13]認為，在癥狀性腔隙性梗死患者中，認知障礙對于梗死區域并沒有特異性，其信息處理速度、記憶力、注意力、視空間能力和執行功能均受到影響。

腦小血管病可因同時存在多種病理改變而損傷神經纖維網絡，因此CSVD除急性卒中表現外，還可表現為隱匿性并逐漸加重的認知功能障礙，包括執行功能下降、處理信息速度下降、有效而持續的注意力下降、延遲自由回憶能力下降和主動性及抽象性思維受損等。一個針對腦白質疏松的人群的大樣本研究顯示[14]，腦白質疏松與腔隙性腦梗死的嚴重程度均與MMSE（記憶力、定向力、回憶力、計算力和語言能力綜合評分）評分減少相關，而腦白質疏松與認知障礙的關聯則更為密切。在橫斷面研究中，有嚴重白質病變的患者癡呆的風險增加2倍。Burton等[15]對75歲以上卒中患者進行智能評估后發現，額葉的白質疏松與信息處理速度和注意力下降相關，這可能由于額葉-皮質連通性降低導致患者不能將特定的概念轉化成有效的行為，而顳葉區域白質疏松與記憶力下降相關，并且下降程度均與病變體積有關。Delano-Wood等[16]認為，腦深部白質疏松可導致信息處理速度和視空間執行能力下降，而對命名和記憶功能影響較輕。腦白質疏松常累及腦室周圍白質，此處經過的邊緣環路即：基底節外側邊緣環路、內側邊緣環路、防御環路是關系人類智能活動的關鍵纖維環路，此處病變破壞了腦組織的完整性和儲備功能，影響了腦認知功能的代償能力并且妨礙腦功能對外界環境的調整適應能力，使大腦難以到功能最大化。目前多數學者認為LA是人體衰老過程的一部分，其臨床表現為連續而隱匿的發病過程，在出現認知和情感障礙之前可能先有影像學異常，并可導致皮質下梗死、殘疾和癡呆。值得注意的是，在輕度認知障礙和輕度白質病變患者中，白質病變的病因學意義尚不容易明確，因為在MRI中顯示腦白質變性者經過系統的神經精神檢查可能是正常的，而在阿爾茨海默病患者中白質異常也很常見，我們可以通過詢問病史或隨訪測試了解病情進展情況而做出鑒別診斷。

4.3 血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）

血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）是一組由腦血管病變導致的綜合征，其病理學特征指向小血管缺血、腦白質變性、多發腔隙性腦梗死、側腦室擴大及不同程度的腦萎縮。VP發病多在60歲以后，最常見的起始癥狀為步態紊亂，包括步態緩慢、步距縮短和運動遲緩等，并且多為雙側對稱性受累。除此之外還可出現姿勢不穩、肌張力增高等錐體外系癥狀。與帕金森病患者相比VP患者起病較急，下肢癥狀較突出，肌張力增高多為痙攣性或鉛管樣強直而非齒輪樣強直，較少出現震顫，并可伴有尿失禁、錐體束征和癡呆。研究者們發現較為常見的一種類型多合并皮質下缺血改變，具有突出的對稱性下肢受累和步態紊亂，可伴有進行性排尿困難和認知能力下降，并且沒有典型的帕金森樣震顫，此類型約占全部VP的2/3。

5 治療

5.1 二級預防

研究顯示，年齡和高血壓是CSVD最重要危險因素，糖尿病、吸煙、高脂血癥、既往TIA或卒中史也對其發生發展有重要作用，盡管國內專門針對CSVD患者的卒中二級預防試驗證據較少，但依據臨床經驗與試驗分析，2014年我國專家共識組依然提出降壓、抗栓、調脂為主的干預措施[17]。

高血壓是CSVD最重要的可控危險因素，降壓治療能有效預防卒中復發和認知功能衰退。近幾年越來越多的研究證實血壓變異性與CSVD發生、發展和預后密切相關。目前臨床中常用的鈣離子拮抗劑具有減少血壓波動和抗動脈粥樣硬化的作用，較適用于CSVD患者。Webb等[18]研究發現鈣離子拮抗劑結合小劑量利尿劑能更好的減少收縮壓變異性，并且隨著鈣離子拮抗劑劑量增加，收縮壓變異性也隨之減少。聯合用藥對于降壓和控制血壓變異性具有重要意義，但降壓藥物的選擇仍需綜合患者個體情況酌情選擇。

降低低密度脂蛋白膽固醇水平可以減少缺血性卒中的發生、復發和死亡，他汀類藥物除降低膽固醇和甘油三酯外，還兼有抑制血管內皮炎性反應、延緩動脈粥樣硬化、保護神經和抗栓作用，同樣適用于CSVD患者[17]。目前的研究對于他汀類藥物是否增加CMBs患者顱內出血的風險仍存在爭議，CMBs者能否常規應用他汀類藥物有待進一步研究。

抗血小板治療是TIA和缺血性卒中的主要治療措施之一，可減少TIA繼發卒中及缺血性卒中復發的風險。指南中推薦以阿司匹林單藥治療為主，也可選擇氯吡格雷或西洛他唑[18]。醫學界達成一致的是阿司匹林長期使用的最佳劑量為75～150 mg/d，腦梗死急性期可選擇150～300 mg/d[19]。卒中急性期聯合抗血小板治療（雙抗）較單抗治療能更好的降低卒中復發，同時有可能增加向出血轉化的風險。目前雙抗治療僅限于小卒中（NIHSS評分<3分），并且治療時間一般不超過3個月，否則顱內出血風險明顯增加。我國王擁軍教授發起的CHANS研究[20]納入了5170例>40歲TIA或小卒中患者，分別在發病24 h內給予單抗（阿司匹林75 mg/d+安慰劑）和雙抗（阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷首次300 mg，之后75 mg/d）治療21 d后發現，雙抗組90 d內卒中復發率明顯較低，并且兩組出血性卒中發生率相同。劉春潔等[21]對140例缺血性卒中患者按照是否伴有腦微出血分組，在抗血小板治療并隨訪1年后得出結論，合并CMBs的缺血性腦血管病患者在應用抗血小板藥物后，腦出血風險有增加的可能。由此看出，及時確診CMBs并在選擇抗血小板藥物時充分權衡利弊尤為重要。

5.2 溶栓

急性缺血性卒中發病3～4.5 h內使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是有效的治療方法，發病6 h內經過嚴格選擇患者給予尿激酶溶栓仍然是獲益的。2008年rt-PA卒中研究的數據表明[22]，rt-PA治療組與安慰劑組中伴重度LA的患者癥狀性腦出血（sICH）的發生率均增加，分別為13.4%和4.4%，可見重度LA患者溶栓后sICH的絕對風險更高，然而這些患者3個月后的神經功能結局并沒有明顯差異。Shoamanesh A等[22]研究顯示，腦微出血灶的數量與顱內出血及sICH的發生風險呈正相關，微出血灶>10個的患者溶栓后發生出血的風險最高。盡管上述研究認為伴CSVD的急性卒中患者溶栓治療后顱內出血風險增加，由于其獲益更大，2014年我國腦小血管病專家組推薦嚴重WHL、CMBs及多發LI不視為急性缺血性卒中的溶栓禁忌證[17]。

5.3 認知功能下降的治療

膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑均能有效改善血管性認知障礙（VCI）患者的抑郁、焦慮、淡漠等精神癥狀。以往多個關于膽堿酯酶抑制治療阿爾茨海默病的臨床試驗顯示，膽堿酯酶抑制劑對小血管性癡呆可能有一定療效。美金剛對輕中度VD的干預研究的亞組分析表明其對小血管性癡呆的效果可能更好。一項針對小血管性癡呆的隨機雙盲試驗[23]顯示尼莫地平連續服用12個月能有效延緩認知功能下降，并且治療組的心腦血管事件發生率更低。

6 展望

隨著人口老齡化的加速和影像學技術的進步，腦小血管病確診率日益提高。目前的治療僅局限于控制危險因素、抗栓、營養神經和維生素等常規手段。防止血腦屏障破壞、修復神經血管單元損傷可能是未來研究的熱點，未來我們需圍繞CSVD的危險因素識別、病理生理機制及各分型的治療證據展開研究。

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（收稿日期：2017-03-05）