麻黃附子細辛湯抗過敏性鼻炎有效組分的組方研究Δ

黃 瑤，師大智，譚曉梅，黃茵茵，夏曼麗(南方醫科大學中醫藥學院/廣東省中藥制劑重點實驗室，廣州510515)

麻黃附子細辛湯抗過敏性鼻炎有效組分的組方研究Δ

黃 瑤＊，師大智，譚曉梅#，黃茵茵，夏曼麗(南方醫科大學中醫藥學院/廣東省中藥制劑重點實驗室，廣州510515)

目的:研究抗過敏性鼻炎(AR)中藥有效組分的新組方，為抗AR現代中藥制劑的開發提供參考。方法:以麻黃附子細辛湯中鹽酸偽麻黃堿(0～13.5mg/kg)、附子總堿提取物(0～21.18mg/kg)和細辛揮發油(0～0.009 2m L/kg)為組方對象，采用均勻設計法進行分組給藥，對AR豚鼠給藥前后行為學積分、血清中組胺和免疫球蛋白E(IgE)的含量進行多元回歸分析，以獲得最佳組方。分別以辛芩顆粒、氯雷他定片和麻黃附子細辛湯為陽性對照，以AR豚鼠給藥前后行為學積分、血清中組胺和IgE含量對最佳組方的藥效進行驗證;并通過小鼠急性毒性實驗初步觀察最佳組方的安全性。結果:最佳組方為鹽酸偽麻黃堿11.25mg/kg、附子總堿提取物21.18mg/kg、細辛揮發油0.004 5m L/kg。最佳組方組豚鼠給藥前后行為學積分與各陽性藥物組比較均無統計學差異(P＞0.05)，血清中組胺含量較辛芩顆粒組和麻黃附子細辛組顯著降低(P＜0.05)，血清中IgE含量較辛芩顆粒和氯雷他定片組顯著降低(P＜0.05)。最佳組方的半數致死量為1 822.04mg/kg。結論:本研究篩選的最佳組方在減少血清中組胺含量方面較辛芩顆粒和麻黃附子細辛湯效果更佳，在減少血清中IgE含量方面較氯雷他定片和辛芩顆粒效果更佳，且安全性較好，在一定程度上說明了中藥有效成分組方的可行性。

麻黃附子細辛湯;均勻設計;鹽酸偽麻黃堿;附子總堿提取物;細辛揮發油;過敏性鼻炎;豚鼠

過敏性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)是一種常見的耳鼻喉科變應性疾病，發病率高且逐年上升[1]。現代治療方法多為藥物治療，其中化學藥主要有抗組胺藥等，但長時間服用副作用較多、維持時間短且易復發[2];而采用中醫辨證論治，療效確切[3-4]。麻黃附子細辛湯為張仲景《傷寒論》中名方，現代臨床上廣泛用于哮喘、AR、支氣管炎等疾病的治療[5]。但傳統方劑成分復雜、作用機制不明確，難以實現國際化。本課題組前期對麻黃附子細辛湯的物質基礎及作用機制進行了研究，明確了附子總堿及細辛揮發油為麻黃附子細辛湯抗AR的活性部位[6-7]，麻黃堿、偽麻黃堿、甲基麻黃堿、新烏頭堿、烏頭堿和甲基丁香酚等為其有效成分[8-9]。本研究擬用均勻設計法對麻黃附子細辛湯中作用機制較明確的組分(鹽酸偽麻黃堿、附子總堿提取物和細辛揮發油)進行組方研究，以期為開發療效更優、物質基礎及作用機制相對清楚的抗AR現代中藥復方新制劑提供實驗依據。

1 材料

1.1 儀器

iM ark酶標儀(美國Bio-Rad公司);PL602-S電子天平[梅特勒-托利多(上海)儀器有限公司];CP324S電子微量天平(德國賽多利斯集團);Scanspeed 1730R低溫離心機(丹麥LaboGene公司)。

1.2 藥材、藥品與試劑

麻黃(Ephedra sinica Stapf，產地:吉林，批號:101001)、細辛(Asarum sieboldii M iq.，產地:遼寧，批號:150401)均購自廣州至信中藥飲片有限公司;制附子(Aconitum carmichaeli Debx.，產地:四川，批號:150110481)購自康美藥業股份有限公司。以上藥材經南方醫科大學中藥鑒定教研室馬驥教授鑒定均為真品。

辛芩顆粒(四川志遠廣和制藥有限公司，批號: 20150101，規格:5 g/袋);氯雷他定片(廣東逸舒制藥有限公司，批號:20150101，規格:10mg/片);鹽酸偽麻黃堿原料藥(赤峰艾克制藥科技股份有限公司，批號: 20080401，純度:≥98%);豚鼠組胺、免疫球蛋白E(IgE)試劑盒(上海邦奕生物科技有限公司，批號:BYE40023、BYE40003);氫氧化鋁、氯仿、乙醇等均為分析純。

1.3 動物

FMMU豚鼠130只，♀♂各半，體質量250～300 g，普通級;KM小鼠80只，♀♂各半，體質量18～22 g，SPF級。以上動物均由南方醫科大學實驗動物中心提供，許可證號為SCXK(粵)2011-0015。

2 方法

2.1 麻黃附子細辛湯、附子總堿提取物和細辛揮發油的制備

2.1.1 麻黃附子細辛湯 取麻黃60 g，加水2 700m L浸泡30m in，武火煮沸，煎煮20m in，去沫;再加入制附子90 g和細辛30 g，煎煮90m in，過濾，濃縮至200m L，制備成生藥量為0.9 g/m L的麻黃附子細辛湯。

2.1.2 附子總堿提取物 參考文獻[6]中方法，稱取制附子粗粉1 000 g，加10倍量85%乙醇(鹽酸調pH為2～3)，加熱回流提取2 h，過濾;濾渣加8倍量85%乙醇(鹽酸調pH 2～3)加熱回流提取1 h，過濾;合并2次濾液，將濾液濃縮至無醇味，約500m L。濃縮液用氨水調pH值至10，加2倍氯仿萃取3次，合并氯仿層，回收氯仿，得附子總生物堿浸膏9.37 g。

2.1.3 細辛揮發油 按2015年版《中國藥典》“通則2204”中揮發油測定法[10]進行揮發油提取。取細辛粗粉400 g，加8倍量水，浸泡1 h，水蒸氣蒸餾提取8 h，得揮發油8.4m L。

2.2 均勻設計試驗方案

結合附子(3 g/d)和細辛(15 g/d)藥材臨床最大劑量和鹽酸偽麻黃堿(180mg/d)臨床常用劑量，換算成豚鼠等效劑量后設置3個有效組分的最大劑量，確定各有效組分的各水平相等(水平數均為6)。為使各因素的水平數與因素數之比不小于2，并考慮到組方優選的實際需要及實驗的可操作性(取樣誤差在5%范圍內)，選用均勻設計表U6(62×32)分成6個藥物劑量配比進行配伍組方，得均勻設計實驗表，詳見表1。

表1 均勻設計試驗表Tab 1 Tableofuniform design test

2.3 有效組分組方篩選實驗

2.3.1 AR模型制備 每只豚鼠給予致敏液(每1m L生理鹽水中加入卵清蛋白0.3mg和氫氧化鋁粉末30mg)，隔天ip 1次，共7次，作為基礎致敏;并在基礎致敏后，以2 g/L卵清蛋白生理鹽水溶液滴鼻強化致敏[6]。

2.3.2 癥狀分級標準 每次強化致敏后觀察并記錄30 m in內豚鼠的鼻癢、鼻涕和噴嚏次數，計算豚鼠AR行為學積分，總分超過5分即為動物模型成功[11]。AR癥狀分級標準見表2。

表2 豚鼠AR癥狀分級標準Tab 2 AR sym ptom sgrading standardsof guinea pig

2.3.3 療效評定標準 參考1997年在海口修訂的AR診斷標準和療效評定標準，治療后AR行為學積分累計減少2分或3分為顯效，減少1分為有效[11]。

2.3.4 動物分組、給藥與指標檢測 將豚鼠隨機分為空白對照組、模型組和均勻設計配方6組，共8組，每組10只，將除空白組外的其余70只豚鼠按“2.3.1”項下方法進行造模。選取造模成功后的AR豚鼠(每組6只)按照均勻設計表配方ig給藥，空白對照組和模型組豚鼠ig等體積生理鹽水，連續給藥10 d。除正常對照組外，其余各組豚鼠給藥期間隔日給予卵清蛋白2 g/L滴鼻以維持對鼻黏膜的刺激，觀察并記錄滴鼻30min內豚鼠搔鼻次數、鼻涕程度和噴嚏次數。給藥10 d后，豚鼠ip 3%戊巴比妥鈉2m L麻醉，腹主動脈取血，血液靜置2 h后以離心半徑4 cm、3 000 r/min離心10m in，分離血清，按照相應試劑盒說明書操作測定血清中組胺和IgE含量。以相應指標水平為縱坐標(y)對各組分用量進行多元回歸分析，以獲得最佳組方。

2.4 最佳組方的藥效驗證實驗

取豚鼠56只，其中50只進行造模，6只為空白對照。造模方法和評價方法同“2.3.1”“2.3.2”項下。將造模成功的AR豚鼠隨機分成模型組、最佳組方組、辛芩顆粒組(0.75mg/kg，根據臨床等效劑量換算而得)、氯雷他定片組(0.167mg/kg，根據臨床等效劑量換算而得)和麻黃附子細辛湯組(1.35 g/kg，根據臨床等效劑量換算而得)，每組6只。空白對照組和模型組豚鼠ig蒸餾水，其余各組ig相應藥物，每天1次，連續10 d。除空白對照組外，其余各組豚鼠給藥期間隔日給予卵清蛋白2 g/L滴鼻以維持對鼻黏膜的刺激，觀察并記錄滴鼻后30min內豚鼠抓鼻次數、鼻涕程度和噴嚏次數。末次給藥后，豚鼠ip 3%戊巴比妥鈉2m L麻醉，腹主動脈取血，血液靜置2 h后以離心半徑4 cm、3 000 r/min離心10m in，分離血清，按照試劑盒說明操作測定血清中組胺和IgE含量。

2.5 最佳組方的急性毒性實驗

取最佳組方進行急性毒性實驗，探索最佳組方的急性毒性。取小鼠80只隨機分為1～8組，每組10只，分別按照最佳組方劑量的12、15、19、24、30、38、47、59倍(分別為805.32、1 007.31、1 259.14、573.92、1 976.58、2 471.05、3 088.82、3 861.35mg/kg)一次性ig給藥，觀察7 d內各組小鼠的情況，計算死亡率。

2.6 統計學方法

采用DPS 7.05統計軟件對均勻設計結果進行多元回歸分析。計量資料以±s表示，采用SPSS 20.0進行方差分析和組間兩兩比較，并計算半數致死劑量(LD50)及95%置信區間。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 有效組分組方篩選結果

各組豚鼠給藥前后的行為學積分以及血清中組胺、IgE含量測定結果見表3。

表3 各組豚鼠行為學積分以及血清中組胺、IgE含量測定結果(±s，n=6)Tab 3 Results of behavioral scores，and histam ine，IgE contents in serum of guinea pigs in each grou(p±s，n=6)

表3 各組豚鼠行為學積分以及血清中組胺、IgE含量測定結果(±s，n=6)Tab 3 Results of behavioral scores，and histam ine，IgE contents in serum of guinea pigs in each grou(p±s，n=6)

注:與空白組對照組比較，＊P＜0.05;與模型組比較，#P＜0.05Note:vs.blank controlgroup，＊P＜0.05;vs.modelgroup，#P＜0.05

組別空白對照組模型組均勻設計組方1均勻設計組方2均勻設計組方3均勻設計組方4均勻設計組方5均勻設計組方6血清中組胺含量，μg/L 2.77±0.26 5.46±0.23＊2.35±0.22#2.56±0.45#2.47±0.25#2.73±0.32#3.14±0.55#3.12±0.12#給藥前行為學積分1.89±0.33 5.50±0.55＊5.14±0.52＊5.05±0.53＊5.44±0.53＊5.67±0.50＊5.11±0.33＊5.22±0.44＊給藥后行為學積分1.20±0.63 5.10±0.32＊2.38±0.52#2.14±0.38#2.30±0.82#2.22±0.67#2.00±0.67#1.43±0.54#血清中IgE含量，μg/mL 16.53±0.96 34.57±1.76＊16.33±0.80#16.54±0.90#14.79±1.70#15.92±1.13#18.28±1.62#17.68±1.58#

由表3可見，模型組與空白對照組豚鼠給藥前后的行為學積分、血清中組胺和IgE含量有顯著性差異(P＜ 0.05)，說明模型成功。在模型成功的基礎上，由于行為學積分離散性較大，故將其作為輔助觀察指標;對血清中組胺和IgE含量采用DPS 7.05軟件進行二次多項式逐步回歸分析，具體方程見表4。

表4 血清中組胺和IgE含量的回歸方程Tab 4 Regression equations of histam ine，IgE contents in serum

由上述方程可知，X1、X2對方程有顯著性影響，X3對方程無顯著性影響。根據行為學積分、血清中組胺和IgE含量等結果采用DPS 7.05軟件分析得出的最佳配伍劑量以0.2∶0.4∶0.4進行加權計算(其中按行為學積分得出的最佳劑量為偽麻黃堿13.50mg/kg、制附子總堿提取物21.18mg/kg、細辛揮發油0.001 5m L/kg;按血清中組胺含量計算得出最佳劑量為偽麻黃堿12.56mg/kg、附子總堿提取物21.18mg/kg、細辛揮發油0.006 0m L/kg;按血清中IgE含量得出最佳劑量為偽麻黃堿8.82mg/kg、附子總堿提取物21.18 mg/kg、細辛揮發油0.004 5 m L/kg)，得有效組分最佳組方劑量，即偽麻黃堿11.25 mg/kg、附子總堿提取物21.18mg/kg、細辛揮發油0.004 5 m L/kg。

3.2 最佳組方藥效驗證實驗結果

給藥前，各造模組豚鼠的AR癥狀加重，行為學積分較空白對照組顯著升高(P＜0.05)。給藥后，在AR豚鼠行為學方面，各給藥組豚鼠的行為學積分與模型組比較均顯著降低(P＜0.05)，與空白對照組比較均無統計學差異(P＞0.05)，且最佳組方組與麻黃附子細辛湯組、辛芩顆粒組和氯雷他定片組比較也均無統計學差異(P＞0.05);在血清組胺方面，各給藥組豚鼠血清中組胺含量較模型組均顯著降低(P＜0.05)，其中最佳組方組豚鼠血清中組胺含量比空白對照組、辛芩顆粒組和麻黃附子細辛湯組更低(P＜0.05)，與氯雷他定片組比較無統計學差異(P＞0.05);在血清IgE方面，各給藥組豚鼠血清中IgE含量較模型組均顯著降低(P＜0.05)，且最佳組方組豚鼠血清中IgE含量比空白對照組、辛芩顆粒組和氯雷他定片組更低(P＜0.05)，與麻黃附子細辛湯組比較無統計學差異(P＞0.05)，結果詳見表5。

3.3 最佳組方急性毒性實驗結果

給藥后，各組小鼠均較興奮，出現死亡情況的小鼠給藥后全身毛乍起，籠內翻滾后抽搐死亡(1～8組小鼠死亡只數分別為0、1、3、5、6、7、8、9只)，大部分小鼠有舉尾反應現象。最佳組方的LD50為1 822.04mg/kg，95%置信區間為1 516.74～2 189.10mg/kg。

4 討論

AR是一種由于吸入過敏原導致的過敏性免疫反應。當過敏原接觸鼻腔黏膜后，Th2細胞(2型輔助T細胞)產生白細胞介素4等細胞因子誘導B淋巴細胞合成過敏原特異性IgE;當機體再次接觸過敏原后，過敏原與肥大細胞表面IgE受體結合，導致肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放組胺等炎癥介質，引發機體流清涕、打噴嚏等AR癥狀[12]，故檢測血清中的組胺和IgE含量變化能間接反映藥物的治療效果。

表5 藥效驗證實驗中各組豚鼠行為學積分以及血清中組胺、IgE含量測定結果(±s，n=6)Tab 5 Results of behavioral scores，and histam ine，IgE contents in serum of guinea pigs in each group in theefficacy verification tes(t±s，n=6)

表5 藥效驗證實驗中各組豚鼠行為學積分以及血清中組胺、IgE含量測定結果(±s，n=6)Tab 5 Results of behavioral scores，and histam ine，IgE contents in serum of guinea pigs in each group in theefficacy verification tes(t±s，n=6)

注:與空白對照組比較，＊P＜0.05;與模型組比較，#P＜0.05;與最佳組方組比較，ΔP＜0.05Note:vs.blank control group，＊P＜0.05;vs.model group，#P＜0.05;vs.best formulagroup，ΔP＜0.05

組別空白對照組模型組最佳組方組辛芩顆粒組氯雷他定片組麻黃附子細辛湯組血清中IgE含量，μg/mL 2.773±0.262 5.463±0.234＊2.389±0.517＊#3.102±0.310#△3.095±0.395#△3.677±0.550#給藥前行為學積分1.000±0.632 5.333±0.516＊5.125±0.354＊5.333±0.516＊5.167±0.408＊5.167±0.408＊給藥后行為學積分1.167±0.753 5.000±0.000＊2.375±0.517#2.500±0.548#2.167±1.169#2.667±0.516#血清中組胺含量，μg/L 16.173±0.769 34.568±1.764＊14.475±0.752＊#17.435±1.518#△17.283±1.840#15.585±1.113#△

由于傳統方劑藥物成分復雜、藥味較多且物質基礎不明確，阻礙了傳統方劑的應用。為了促進現代中藥新制劑的研制，王永炎院士提出了中藥有效組分配伍的新思路[13]。為了得到最優配伍比例，均勻設計、正交設計等數學方法被用于實驗研究[14]。其中均勻設計能用較少的實驗次數得到較多的數據，適合用于中藥有效組分配伍的優化[15-16]。本研究從本課題組前期得到的3種已知的有抗AR藥效且作用機制較清楚的有效組分(鹽酸偽麻黃堿、附子總堿提取物及細辛揮發油)[6-7]，采用均勻設計得到最佳藥效組方。并以臨床常用抗AR化學藥氯雷他定片、中成藥辛芩顆粒和麻黃附子細辛湯原方為對照，對其進行藥效驗證后發現最佳組方在減少血清中組胺含量方面較辛芩顆粒和麻黃附子細辛湯效果更佳，在減少血清中IgE含量方面較氯雷他定片和辛芩顆粒效果更佳，這說明最優組方可能是通過抑制組胺的釋放和IgE的合成而發揮抗AR作用。根據小鼠急性毒性實驗結果可知，最佳組方的最大安全劑量(805.32mg/kg)和LD50(1 822.04mg/kg)分別為最佳組方劑量的12、27倍，初步說明最佳組方安全性較好。

綜上所述，基于傳統方劑理論得到的麻黃附子細辛湯有效組分組方可以達到原方湯劑的療效，也說明了采用有效組分組方進行抗AR中藥新制劑研發的可行性。然而本研究中仍有一些不足，有待進一步完善。如從驗證實驗結果中發現最佳組方組豚鼠給藥10 d后血清中IgE、組胺含量比空白對照組顯著降低(P＜0.05)，但本研究未對該現象作進一步探索;又如本研究僅對最佳組方進行了急性毒性實驗，不能全面反映其安全性。故后期可從最佳組方的給藥時間、長期毒性等方面進行研究，明確最佳的給藥方案，全面評價最佳組方的安全性。

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Study on the Effective Com ponent Form ula of M ahuang Fuzi Xixin Decoction for Anti-allergic Rhinitis

HUANG Yao，SHIDazhi，TAN Xiaomei，HUANG Yinyin，XIA Manli(School of TCM，Southern Medical University/Guangdong Province Key Lab of TCM Preparations，Guangzhou 510515，China)

OBJECTIVE:To study the new formula of effective components in TCM for anti-allergic rhinitis(AR)，and provide reference for developing TCM preparations for anti-AR.METHODS:Using pseudoephedrine hydrochloride(0-13.5 mg/kg)，total alkaloid extracts of Aconitum carmichaelii(0-21.18 mg/kg)，volatile oilof asari radix(0-0.009 2 m L/kg)in Mahuang Fuzi Xixin decoction as formula objects，uniform design method was used for drug grouping，and multiple regression analysis was conducted for the behavioral scores before and after adm inistration，contents of histamine and immunoglobulin E(IgE)in serum of AR guinea pigs to obtain the best formula.Using Xinqin granule，Loratadine tablet，Mahuang Fuzi Xixin decoction respectively as positive control，efficacy of the best formula was verified from aspects of behavioral scores before and after administration，contents of histam ine and IgE of AR guinea pigs.And the safety of the best formula was prelim inarily observed through acute toxicity test in m ice.RESULTS:The best formula was as follow as pseudoephedrine hydrochloride 11.25 mg/kg，total alkaloid extracts of A.carmichaelii 21.18 mg/kg，volatile oilof asari radix 0.004 5 m L/kg.Compared w ith each positive drug group，there were no significant differences in behavioral scores before and after administration in the best formula group(P＞0.05).While compared w ith Xinqin granule group and Mahuang Fuzi Xixin decoction group，histamine content in serum in the best formula group was significantly reduced(P＜0.05);compared w ith Xinqin granule and Loratadine tablet group，IgE content in serum in the best formula group was significant decreased(P＜0.05).Median lethal dose of the best formula was 1 822.04 mg/kg.CONCLUSIONS:The screened best formula shows better effect than Xinqin granule and Mahuang Fuzi Xixin decoction in terms of reducing histam ine content in serum，better than Loratadine tablet and Xinqin granule in terms of reducing IgE content in serum，w ith good safety，which indicates the feasibility of TCM effective component formula to a certain degree.

Mahuang Fuzi Xixin decoction;Uniform design;Pseudoephedrine hydrochloride;Total alkaloid extracts of Aconitum carmichaelii;Volatile oilof asari radix;A llergic rhinitis;Guinea pigs

R283;R285

A

1001-0408(2017)19-2635-04

2016-12-02

2017-04-11)

(編輯:林 靜)

廣州市科技計劃項目(No.201707010042)

＊碩士研究生。研究方向:中藥新制劑的研究。電話:020-62789112。E-mail:yhuang1993@163.com

#通信作者:研究員，博士生導師。研究方向:中藥新制劑、新劑型的研究。電話:020-61648265。E-mail:txm@fimmu.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.12