右心衰竭動物模型的建立和比較

王宇杰，左祥榮

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，南京 210029)

右心衰竭動物模型的建立和比較

王宇杰，左祥榮

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，南京 210029)

右心衰竭(RVF)是一種嚴重危害人類生命健康的臨床綜合征。RVF動物模型的建立與應用，是研究RVF發(fā)病機制、病理生理學和防治方案的關鍵環(huán)節(jié)。近年來，眾多學者對RVF模型的建立方法、檢測指標等方面進行了深入研究，使得造模成功率、模型質量得到很大提高。雖然RVF動物模型較多，但由于造模方法不一，選材及處理條件不同，目前尚無公認的實驗模型。本文將對已報道的RVF動物模型的建立方法、造模原理進行歸納整理和比較評價，為今后在RVF研究中的選擇和應用提供參考。

右心衰竭；肺動脈高壓；動物模型；建模；比較

1 引言

右心衰竭(right ventricular failure,RVF)指各種原因造成右心室收縮和(或)舒張功能不全，不足以產生機體所需要的心排出量或不能形成正常充盈壓時所出現的臨床綜合征。[1]主要見于肺動脈高壓(pulmonary arterial hpertension，PAH)，右室心肌梗死、左心衰竭(left ventricular failure, LVF)等。目前，RVF的病殘率和病死率均高于LVF，尤其是PAH導致的RVF五年的死亡率高達30%～50%。然而目前對RVF的研究卻大大落后于LVF。在發(fā)生PAH等疾病時右心室的代償機制，以及失代償性右心室重構(right ventricle remodeling,RVR)時細胞和分子的變化機制都尚不清楚。因此深入開展RVF的研究十分必要和迫切。

建立有效的RVF動物模型對于深入研究RVF的發(fā)病機制、病理生理及預防和治療起著重要作用。然而，由于許多RVF動物實驗研究的造模方法不一，選材及處理條件不同，尚無公認的動物模型。本文將對文獻報道的RVF動物模型的建立方法進行歸納整理，并進行比較評價，以求為今后RVF動物實驗研究提供參考。

2 RVF動物模型的建立方法

2.1 野百合堿模型(monocrotaline model,MCT模型)

MCT是從豆科植物紫花野百合種子內提取的一種生物堿，實驗動物皮下或腹腔內注射MCT，可引起肺血管內皮細胞損傷及后續(xù)的肺血管重構，引起慢性血管炎性病變，形成PAH，進而產生RVF，其形成PAH的機制更接近臨床發(fā)病機制[2]。

MCT模型通過一次性皮下注射MCT 12 d后出現進展性右心室肥厚(right ventricular hypertrophy,RVH)，右心室功能不全(right ventricular dysfunction,RVD)通常延遲到MCT注射后3～4周出現。注射MCT 60 mg/kg后7 d內誘導肺動脈發(fā)生損傷，并且在第二周導致肺循環(huán)壓力明顯上升并形成PAH，三周后出現明顯的RVH[3]。RVD的嚴重程度和MCT的初始應用劑量密切相關。單次注射30 mg/kg可以觀察到代償性的RVR，單次注射80 mg/kg可發(fā)生RVF[4]。由于不同種屬動物的肝臟代謝功能不同，對MCT的反應也不同。與大型動物相比，大鼠是MCT誘導PAH和形成RVF模型最合適的動物[5]，注射50 mg/kg的MCT建立的大鼠模型，其病理變化可更好模擬重度PAH致RVF的病理生理過程，且動物的存活率較高[6]。

由于MCT存在相關的心肌毒性，在一定程度上限制了這種模型與研究RVF機制之間的關聯(lián)。研究證實，注射MCT后產生全身性的促凝和促炎反應可導致冠狀小動脈增厚和雙心室心肌炎，這正是MCT模型用于研究特異性RVR的局限性。

2.2 肺動脈結扎模型(pulmonary artery banding model,PAB模型)

PAB模型通常是在接近右心室的肺動脈干周圍通過縫線，夾子，或充氣環(huán)使得肺動脈被縮窄，以使得右心室壓力急劇上升，并最終形成RVF。PAB模型保留了肺血管，因此RVR的形成以及其可能的逆轉，并不依賴于肺血管阻力。

PAB模型可用于驗證新的治療方法的后負荷非依賴性右心室心臟效應[7]。最近，Gomez-Arroyo等發(fā)現在嚙齒動物身上，盡管有壓力后負荷明顯升高，但線粒體的基因表達和代謝功能都被保留了[8]。且在嚴重的PAB模型中，成年嚙齒動物的圍手術期的死亡率高達40%[7]，這正是PAB模型用于研究RVF的局限性。

2.3 慢性缺氧模型(chronic hypoxia model,CH模型)

慢性缺氧模型已被廣泛用于誘導各種不同種屬動物PAH模型。缺氧使平滑肌細胞膜對Ca2+的通透性增加，細胞內Ca2+濃度的上升，平滑肌細胞興奮—收縮耦聯(lián)增強，導致肺血管收縮和壓力增加[9]，進而形成PAH，并最終發(fā)展成RVF。其中常壓低氧和低壓低氧是常用的低氧模式。彭公永等[10]采用常壓慢性持續(xù)性缺氧的方法，以10%氧濃度飼養(yǎng)大鼠3周，發(fā)現缺氧大鼠與正常大鼠相比，其平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure，MPAP)、右心室收縮壓(right ventricular systolic pressure，RVSP)及右心室肥大指數(RV( LV + S))(右心室和左心室加室間隔的體質量比)明顯增加，且肺內血管壁明顯增厚，提示CH通過直接或間接作用導致肺血管重構，肺血管平滑肌細胞增生或增殖。隨著疾病的發(fā)展，肺血管壁明顯增厚，肺動脈壓升高，最終導致RVH。以上證明CH模型能夠較好的模擬PAH的病理生理改變。

盡管不同種屬動物對缺氧反應不同，但CH模型仍然具有高度可重復性。小鼠可能產生輕至中度的PAH。而新生小牛缺氧后表現為主肺動脈損傷，肺血管阻力顯著增加，通常會超過體循環(huán)血管阻力[11]。CH會引起實驗動物近端主肺動脈明顯變硬，尤其是鼠類和牛，導致肺動脈阻力增加，順應性降低。然而，CH動物模型很少會形成RVF，而適應性的RVH大多出現在缺氧后2～3周。當重回到常氧環(huán)境后肺血管損傷能夠恢復是應用CH模型研究慢性RVD的最大不足之處。

2.4 血管增殖性PAH模型(angioproliferative pulmonary hypertension model, APPH模型)

Taraseviciene-Stewart等[12]首先報道SU5416聯(lián)合低氧制造嚴重的APPH模型,通過在嚙齒類動物中應用一種血管內皮細胞生長因子(VEGF)受體2選擇性酪氨酸激酶抑制劑 SU5416 (Semaxinib, SUGEN Inc., South San Francisco, CA) )聯(lián)合CH而建立PAH模型。具體方法是在小鼠一次性皮下注射SU5416(20 mg/kg)后，放至低壓艙缺氧狀態(tài)下維持3～4周。與其它PAH模型(MCT或低氧PH模型)相比，這種SU5416模型更接近于人類的PAH。肺小血管的不可逆性新生內膜阻塞性病變，類似于特發(fā)性PAH的原位病變，在這種模型上能被真實的復制，且能觀察到內皮細胞增殖能力的增強與嚴重的PAH相關，凋亡抵抗的內皮細胞對生長因子的異常反應可能是導致這種矛盾現象的原因。不過，SU5416選擇性靶向肺循環(huán)的確切機制仍不清楚。此外，雖然SU5416化合物在體內會被很快的清除，但是短時間內高濃度全身性暴露于SU5416足以導致肺血管產生不可逆性和嚴重的損害。在SU5416給藥后的4～14周內會出現RVF[7,13]。

Voelkel團隊在2007年報道了另一種在免疫缺陷的T淋巴細胞缺乏的大鼠中應用SU5416不聯(lián)合低氧的PAH模型[14]。其中，代償性RVH出現在SU5416注射后3周，而且，SU5416化合物不僅能夠抑制VEGF受體2酪氨酸激酶，還能抑制其他參與心臟疾病的激酶，如KIT、MET、FLT3和RET。目前，VEGF受體阻斷劑已應用于人類腫瘤治療，用于抑制內皮細胞的增殖和生存。

2.5 體-肺分流模型(systemic-to-pulmonary shunt models, SPS模型)

體-肺分流相關性PAH屬于WHO 肺動脈高壓分類中的第一大類。SPS模型主要用于研究先天性心臟病體-肺分流患者所致的PAH和RVF[15]。目前，越來越多的先天性心臟病患者能夠生存至成年，且有很大概率出現PAH和RVF。不過，先天性心臟病相關性PAH患者的預后明顯好于其他類型的PAH患者，可能的原因是先天性心臟病相關PAH所致的RVD發(fā)生的較晚。目前，新的治療措施對肺循環(huán)的影響還不明確，因此，需要開展進一步的實驗研究。

目前已有多種先天性心臟病相關PAH動物模型被報道，最常用的模型是動脈導管未閉小豬模型。通過改良Blalock-Taussig 技術，可以實現將頸動脈或鎖骨下動脈與肺動脈干相連接，或者在胸主動脈與肺動脈之間搭橋[16]。例如，戴士林等在大鼠身上通過套管法連接了左頸總動脈和左肺動脈，并行左肺動脈遠端結扎手術，建立了PAH體-肺分流模型17]。此外，結扎左肺動脈可迅速增加肺動脈阻力。動脈導管分流導致的肺血管重構與血流剪切應力增加和肺血管阻力進行性增加有關。2～3個月后，根據分流的直徑和動物的年齡、種屬，肺循環(huán)會出現明顯的變化，比如：幼齡動物疾病進展更快[18]，而大齡動物進展較慢。此模型中，RV形態(tài)學重構的特征是：向心性肥厚并且右心室肥大指數增加。RVD通常發(fā)生在3～6個月之后，而RVF則至少出現在體-肺分流術6個月后。在活體動物中監(jiān)測體-肺分流具有很大的難度，通常用Fick 法來計算體循環(huán)和肺循環(huán)心輸出量，正常體-肺血流比值大約1.7。

2.6 肺動脈瓣返流模型(pulmonary regurgitation models, PR模型)

PR模型通常用于研究植入血管內裝置替代右心室流出道擴大時功能不全的肺動脈瓣的安全性和可行性[19]。目前，其中一種PR模型已經復制了臨床觀察到的Fallot四聯(lián)癥的病理生理學改變，這種模型通常是在大動物中通過折疊肺動脈瓣葉和結扎肺動脈干[20]，使其出現繼發(fā)性三尖瓣反流和進行性RV容量過負荷而建立。三個月后RV收縮功能和LV順應性會受到損害，最終導致RVF。此外，單純的肺動脈瓣功能不全的PR模型在大小動物中均已報道過。在大動物，可通過切除肺動脈瓣葉聯(lián)合或不聯(lián)合補片擴大肺動脈干來建立。目前經導管損壞肺動脈瓣膜的血管內方法已創(chuàng)立，此方法的創(chuàng)立有利于PR模型的建立。

2.7 慢性血栓栓塞性PAH模型(chronic thromboembolic pulmonary hypertension model, CTEPH模型)

CTEPH的形成可能是由于之前發(fā)生的急性肺栓塞或原位血栓導致肺動脈血管樹進行性阻塞，從而導致肺動脈壓力增高[21]。如栓子不溶解，一次或反復多次發(fā)生血栓栓塞事件，使肺血管床阻塞，肺血管阻力增加，肺動脈壓進行性升高，最終導致RVF。CTEPH是唯一一種可以被逆轉的PAH[22], 但漏診率很高[5]。肺血管損害的復雜性和異質性促進了CTEPH實驗動物模型的發(fā)展。CTEPH情況下RVD的病理生理可進一步分類，并且可改善肺動脈內膜剝脫術前的外科手術風險評估[23]。對PH矯治術后右心室功能的恢復情況的研究，可能會發(fā)現讓所有PAH患者獲益的新的治療靶點。

Mercier等[24]建立了一種大型動物的CTEPH模型。第一步結扎2月齡小豬心包內左肺動脈，一周后栓塞右肺下葉肺段小動脈，并且在5周內每周重復栓塞一次。此外，他們使用了一種包含α氰基丙烯酸正丁酯(N-butyl-2-cyanoacrylate)的軟組織膠，由于完全且不可逆性阻塞右下肺葉肺段小動脈，導致肺血管阻力日益增加，并且在熒光的引導下可以實現選擇性導管栓塞。5周后，實驗性PH會導致RVR和心室-動脈耦聯(lián)性損害[25]。這種大型動物模型的建立，使得研究人員能夠像在臨床實踐中一樣，采用無創(chuàng)(超聲心動圖)和有創(chuàng)(右心導管)的方法監(jiān)測肺循環(huán)血流動力學變化和右心室結構的改變。6周后可以觀察到心肌肥厚并且伴有顯著的心室擴大。通常在肺動脈結扎后心包是開放的，研究證實，當心包打開時，心臟擴大對心輸出量的影響明顯減小，所以在這個階段心衰還沒有出現。因此，這種CTEPH小豬模型是代償性RVF模型而不是失代償性RVF模型。此外，此類模型也有助于探討外科治療PAH后右心功能恢復的機制，還可以通過切開左側胸廓進行左肺灌注來復制肺動脈內膜剝脫術對右心血流動力學的益處。總之，這種外科手術方式通過減少肺血管阻力，減輕右心室后負荷，這對改善慢性壓力過負荷導致的RVD非常重要[26]。

2.8 轉基因骨形成蛋白受體2敲除RVF模型(transgenic bone morphogenetic peptide receptor type 2 knockout model)

2004年，West等[27]報道了一種小鼠的轉基因模型，他們通過敲除BMPR-2，產生肺血管損害，從而模擬了PAH的組織學特征。8周后，出現以代償性肥厚為特征的PAH相關的RVR，一段時間后發(fā)展為RVF。目前研究發(fā)現有超過70%的家族型PAH患者有BMP損害，還有不到20%的散發(fā)型PAH患者合并有BMPR-2陰性突變[28]。BMPR-2的缺失與TGF-β等生長因子的異常增殖反應密切相關。在心臟發(fā)生過程中，BMPR-2的表達對于心臟發(fā)育期間流出道和隔膜的形成是必需的。然而，目前BMPR-2的突變對RV機械力學特征的影響仍然不是特別清楚[29]。

2.9 其他模型

除此之外，還有幾種PAH模型也可以誘導RVF，其中大部分模型是建立在嚙齒類動物身上。其中一種是暫時性球囊阻塞主肺動脈模型，其可導致急性RVF而不是進展性RVR。小鼠的先天性的血清素代謝缺陷可導致自發(fā)性和不可逆的肺血管損傷，并且與人類的PAH具有相似的特點，但是要在20周后才能觀察到PAH，RVF則需要更長時間。白細胞介素-6，血管生成素-1,5-羥色胺轉化因子的過表達也已經在小鼠身上通過基因誘導來引發(fā)慢性PAH，繼而引發(fā)RVF。右心室的適應情況在這些轉基因動物模型中還沒有被深入研究[30]。最近，許多研究小組正在致力于研究以誘導多能干細胞為基礎的RVF模型，以進行藥物篩查。

以上對多種RVF實驗模型的建立方法和特點進行了描述，并且進行了歸納總結(見表1)。

3 總結展望

以上是對目前常用的RVF動物模型的概述，不同實驗模型中導致RVD的原因不同，可能繼發(fā)于缺血、缺氧、中毒或機械應力(壓力或容量過負荷)對右心室的應激。此外，RVF的發(fā)生也可以是急性，亞急性，或是慢性。每種模型都有助于增加對RVR和RVD的深入理解。每種模型都有各自的特點以及優(yōu)勢，如：MCT法操作方法簡單，易于實行；注射SU5416的血管增殖性PH模型所形成的RVF則與人類相關性更好。同時，每種模型也都有各自的局限性，如：注射MCT建立的RVF可產生心肌毒性，CH模型則可導致心肌的缺血。此外，大動物是外科手術模型的良好選擇，小鼠模型在選擇性基因敲除和插入方面有優(yōu)勢，從而能夠進行特定的分子途徑的研究。

基于RVF發(fā)病率的增加以及其嚴重性，人們對其研究也是越來越重視，因此，一個理想的，與臨床RVF病理生理過程相似的動物模型將為RVF機制探究以及有效藥物的研發(fā)提供更為可靠地支持。可以預見，不遠的將來必定會涌現出更多更穩(wěn)定可靠的、與人類相關性更好的RVF動物模型，以推動RVF的研究進程。伴隨著疾病的發(fā)生發(fā)展以及科學技術的不斷進步和更新，RVF模型研究必定是一項長期性、發(fā)展性的工作。

表1 不同RVF實驗模型的特點

注：MCT：野百合堿；PAB：肺動脈結扎；CH：慢性缺氧；SPS：體-肺分流；PR：肺動脈瓣返流；CTEPH：慢性血栓栓塞性PAH模型；BMPR-2：骨形成蛋白受體-2。

Note. MCT：Monocrotaline；PAB：Pulmonary arterial banding；CH：Chronic hypoxia；SPS：Systemic-to-pulmonary shunt；PR：Pulmonary regurgitation；CTEPH：Chronic thromboembolic pulmonary hypertension；BMPR-2：Bone morphogenetic peptide receptor type 2.

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Establishment and comparison of right ventricular failure of animal models

WANG Yu-jie, ZUO Xiang-rong

(Department of Critical Care Medicine, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China.)

Right ventricular failure(RVF)is a severe clinical syndrome that affects human health seriously.The establishment and application of experimental animal models are critical to research the pathogenesis, pathophysiology, prevention and treatment of RVF. Recently, numerous researchers have studied the modeling methods and testing indexes of RVF of animal models, which has improved the success rate and quality of the models. However, even if so many models, there is still no widely accepted experimental animal model of RVF because of the different and complex modeling methods, material selection and experimental conditions. This article reviews the methods and mechanism of multiple experimental animal models of RVF and compares them, so as to provide reference for choosing and applying experimental animal models of RVF in the study.

Right ventricular failure；Pulmonary arterial hypertension; Animal models；Modeling；Comparison

國家自然科學基金項目(81200159);江蘇省“六大人才高峰”第九批高層次人才項目(2012-WS-028);江蘇高校優(yōu)勢學科建設工程資助(JX10231801)。

王宇杰(1991-)，男，碩士研究生，研究方向：肺動脈高壓。E-mail： 391971743@qq.com。

左祥榮(1978-)，男，博士， 副主任醫(yī)師，研究方向：肺動脈高壓。E-mail： 13913979197@139.com。

綜述與專論

R-332

A

1671-7856(2017) 06-0092-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.06.019

2016-12-29