甲狀旁腺激素(1-34)、雷奈酸鍶、唑來膦酸對絕經后骨質疏松癥的療效對比研究

吳迎春 孫輝

新疆醫科大學第四臨床學院骨一科， 新疆 烏魯木齊 830000

骨質疏松癥(Osteoporosis，OP)，其特征在于低骨密度(BMD)和骨組織結構的蛻變[1]，導致在患者關注之前發生脆性骨折。脆性骨折，主要包括髖部、脊椎、前臂以及肱骨骨折，是骨質疏松癥最嚴重的并發癥之一[2]。對于骨質疏松癥合并髖部骨折的患者，約30%的患者經歷了髖骨骨折的肢體功能減退或者喪失[3]，超過20%的患者在骨折后6～12個月內死亡[4]。因此，對中國來說，預防和治療骨質疏松癥是一項嚴重的挑戰[5]。目前臨床常用抗骨質疏松藥物有促進成骨藥物甲狀旁腺激素(1-34) (PTH)，抑制破骨作用的藥物唑來膦酸(ZA)以及既具有成骨又擁有破骨作用的雷奈酸鍶(SR)。這三種藥物對絕經后的骨質疏松有較好的效果，但是還沒有直接的臨床研究指示哪一種對骨質疏松改善更為明顯。鑒于此，本研究設計對這三種藥物的直接臨床療效進行比較。

1 資料和方法

1.1 一般資料

在我院就診凡年齡在50～71歲，絕經后5年，經雙能X線骨密度儀檢測，L1-4椎體的骨密度的T值低于-2.5SD的絕經后婦女伴有骨質疏松引起自發性腰背痛或其他部位疼痛。納入本研究觀察。排除標準：①不符合骨質疏松癥診斷標準。②代謝性骨病、慢性肝、腎臟疾病及自身免疫系統疾病等干擾骨代謝的疾病。③繼發性骨質疏松患者，如：患嚴重糖尿病、甲狀腺機能亢進、甲狀旁腺機能亢進等內分泌性疾病；肝、腎功能明顯異常；曾摘除過卵巢；患類風濕性關節炎；患骨腫瘤或Paget’s病。④半年內曾使用過雌激素、鈣劑、雙膦酸鹽、維生素D等抗骨質疏松藥物或其他影響骨代謝藥物者，服用過糖皮質激素、非甾體類抗炎藥、免疫調節劑等影響細胞因子產生的藥物。⑤患有其他低骨量代謝性疾病及其他嚴重的心、腦血管疾病如缺血性心臟病、外周血管疾病、腦血管疾病、未控制的高血壓患者患者；⑥合并子宮乳腺疾病者及對特立帕肽、唑來膦酸及雷奈酸鍶過敏患者。150例絕經5年以上婦女，患者隨機分為3組，即PTH組、SR組及ZA組，每組50例，年齡50～71歲，平均(54.2±8.2)歲；年齡、絕經時間等方面無明顯差異(P>0.05)。本研究經我院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均給予口服鈣爾奇(美國惠氏-百宮制藥有限公司)600 mg/d作為基礎治療。SR組患者給予歐思美(法國施維亞制藥廠)2 g/d， 連續口服1年；PTH組每天給予20 μg PTH(美國禮來公司生產)皮下注射；ZA組給予唑來膦酸注射劑(Novartis Pharma Stein AG，規格:100 ml/5 mg)5 mg，ivd，靜滴后囑患者多飲水。治療期間禁用影響骨代謝的藥品，如糖皮質激素類、性激素類、壯骨片等，避免服用止痛藥物以免影響骨痛評價效果。

1.3 療效判定標準

1.3.1VAS 疼痛評分：采用視覺模擬法 (visual analog scale，VAS)觀察兩組患者治療前及治療后6個月、1年后三組患者VAS分值，總分為100分，分值越高疼痛程度越高。評價兩種方案對骨質疏松性骨痛的療效，并由專科醫師排除其他疾病引起疼痛的可能。

1.3.2BMD 值測定：采用Prodigy X線雙能骨密度儀(美國GE公司)測定藥物治療前及治療后6個月、 1年后三組患者 L2-L4椎體、 股骨頸、 Wards三角及全髖 BMD 值， 觀察對比三種用藥方案對絕經后骨質疏松患者骨密度的影響。

1.3.3骨質疏松性骨折及藥物不良反應發生率：隨訪過程中觀察患者有無骨質疏松性骨折發生，對比兩組骨質疏松性骨折發生率，以評價三種治療方案對骨質疏松性骨折風險的降低效果。同時注意記錄三組治療期間患者出現的不良反應。

1.4 統計學分析

數據采用 SPSS 19.0 軟件包進行統計學處理，兩組患者年齡、BMD 值及 VAS 疼痛評分采用兩樣本獨立t檢驗，P<0.05 認為差異有統計學意義，具有高度統計學意義。

2 結果

2.1 VAS 評分

治療前三組患者腰背部疼痛 VAS 評分， 差異無統計學意義(P>0.05)。治療后6個月，ZA對骨痛的治療效果要明顯優于PTH組及SR組，三組 VAS 值差異有統計學意義(P<0.05)。而治療后12個月時三組 VAS 值有明顯差異(P<0.05)，且其中以ZA組改善最明顯(表 1)。

治療時間PTH組SR組ZA組治療前6. 35 ±2. 016. 45 ±1. 986. 39 ±1. 93治療后6個月4.13 ±1.65?4.32 ±1. 57?#3.87 ±1. 18?#&治療后12個月2. 45 ±0. 94?2. 65 ±0. 91?#2. 35 ±0. 93?#&

與治療前比較，*P<0.05；與PTH組比較，#P<0.05；與SR 組比較，&P<0.05。
Compared with pre-treatment,*P<0.05; compared with PTH group,#P<0.05; compared with SR group,&P<0.05.

2.2 BMD改變

雙能 X 線測定 BMD 顯示：治療前三組患者腰椎及髖部BMD比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月后三組L1-L4椎體、髖部等處的BMD值明顯提高，同期治療結果顯示PTH改善BMD效果優于SR及ZA組(P<0.05)；治療12個月后各組腰椎及髖部BMD都有進一步提高，其中PTH骨密度提高最明顯，ZA組次之，SR組最溫和(表2)。

部位時間PTH組SR組ZA組L1-L4椎體治療前0.768±0.1120.769±0.1150.767±0.111治療后6個月0.799±0.143?0.786±0.133?#0.793±0.139?#&治療后12個月0.832±0.156?0.814±0.131?#0.826±0.147?#&股骨頸治療前0.648±0.0840.646±0.0810.647±0.080治療后6個月0.676±0.114?0.662±0.103?#&0.670±0.121?#&治療后12個月0.682±0.117?0.674±0.109?#&0.679±0.115?#&Ward三角治療前0.471±0.0850.471±0.0800.472±0.083治療后6個月0.488±0.105?0.481±0.101?#&0.486±0.108?#&治療后12個月0.499±0.117?0.493±0.113?#&0.498±0.119?#&

與治療前比較，*P<0.05；與PTH組比較，#P<0.05；與SR組比較，&P<0.05
Compared with pre-treatment,*P<0.05; compared with PTH group,#P<0.05; compared with SR group,&P<0.05

2.3 骨折發生率

治療1年期間內，SR 組發生骨質疏松性骨折4例，PTH組2例， ZA組3例，三組骨折發生率分別為8 %、4%及6%。

2.4 不良反應發生率

治療期間SR組有4例患者發生輕微短暫的惡心及腹瀉。PTH組治療期間出現頭痛1例，頭暈1例，關節疼痛1例, 注射部位皮膚發紅1例、局部瘙癢1例, 采用改變注射部位、休息等方法后逐步消失； ZA組2例發熱，1例骨關節疼痛，1例肌肉疼痛，予以對癥處理后均癥狀消退。所有治療組尚未觀察到其他嚴重副反應。

3 討論

骨質疏松癥引起骨痛、身高變矮、骨畸形、活動能力下降、骨折風險及死亡率增加，對患者心身及社會生活造成影響，嚴重影響患者生活質量。骨質疏松癥的治療藥物包括骨吸收抑制劑和骨形成促進劑兩大類，雙膦酸鹽類藥物至今已發展成為最有效的骨吸收抑制劑，能抑制破骨細胞介導的骨吸收，有效增加骨密度[6]。唑來膦酸是新型的治療骨質疏松的藥物，其通過正向的激活成骨細胞和逆向的抑制破骨細胞對骨頭的破壞和溶解從而達到增加骨量，改善骨質疏松的作用[7]。且由于其強大的吸附力，藥物的脫落率很低，并且少量脫落出來的藥物可以通過強大的再吸附作用而重被骨組織吸收。因此，唑來膦酸具有更長的作用周期，一年只需要一次滴注，有非常好的依從性，有助于提高絕經后骨質疏松癥的治療效果[7]。

近年來一種具有降低骨吸收和增加骨形成雙重作用機制的抗骨質疏松藥雷奈酸鍶被開發出來，它可治療絕經后骨質疏松癥，使椎體和髖部骨折的危險性降低，使骨密度和強度得到增強，使其他藥物單向作用的弊端得到克服[8]。許多動物實驗表明，雷奈酸鍶可加快新骨的形成，同時減慢舊骨的重吸收。雷奈酸鍶不僅可以抑制去勢大鼠骨質的下降，還可以使正常動物的骨質得到增加，從而使骨質的耐受能力增加[9]。同時它還可以在抑制破骨和刺激成骨的前提下增加骨質，加快健康小鼠骨形成，提高脊椎骨的骨質含量[10]。

骨形成促進劑主要有甲狀旁腺激素 (PTH)及其類似物，由甲狀旁腺主細胞分泌，目前認為對骨轉換有雙向調節作用，小劑量間歇可促進骨形成，大劑量則促進骨吸收[11]。PTH 主要與成骨細胞上的特異性受體結合，通過環磷腺苷系統刺激成骨細胞分化和骨礦化，抑制成骨細胞的凋亡，延長成骨細胞的生命周期，促進骨形成，減少骨吸收，增加骨強度[12]。PTH通過下調骨細胞中sclerostin(一種抑制骨形成的蛋白)蛋白的表達來允許合成代謝信號通路傳遞從而來誘導骨形成[13]。連續暴露于甲狀旁腺素誘發骨質流失主要是由于kappa-B配體(RANKL)核轉錄因子受體激活劑表達的上調和抑制的骨鈣素表達[14]；而間歇性，低劑量的甲狀旁腺素則導致成骨效應[15]。間斷使用PTH通過增加成骨細胞的數量和活性并減少其凋亡來促進松質骨重建的合成代謝作用[16,17]。在某種意義上，PTH已經成為骨質疏松癥的抗再吸收療法的有效替代藥物[16]。本研究結果證實了PTH可以顯著增加腰椎及髖部BMD，其中對腰椎的影響最大，和ZA及SR這些藥物比較，副反應不明顯，但是使用方式是其弊端之一。

本研究直接對比這三種臨床常用的一線抗骨質疏松藥物，從結果可以發現，這三類藥物其中以PTH對骨密度改善最為明顯，而骨質疏松引起的骨痛以ZA效果最佳；這種結果可能和三種藥物作用方式有關，PTH具有強大的促進成骨及礦化的能力，這體現在骨密度提高明顯，而ZA強大的抑制破骨作用直接抑制骨溶解，這和骨骼疼痛有著非常大的聯系；和PTH及ZA比較，SR的抑制破骨和促進成骨能力較差，因此我們發現骨痛及骨密度改善不及前兩者。

本研究結果顯示PTH、ZA及SR對絕經后骨質疏松療效的影響，但是本研究有其不足之處。首先研究人數較少，不能全面的反映這三種藥物的臨床效果；其次，選擇患者都是身體狀態較好的，且在同一家醫院進行這項研究，不能很好反映實際情況。總的來說，能一定程度反映這三種藥物直接使用比較結果。