高寒地區高血壓患者血清25羥維生素D3水平與頸動脈狹窄程度相關性研究

李俊超 何婷婷 胡曉丹 張喜娟 崔仲華*

1. 內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古 呼和浩特 010110 2. 呼倫貝爾市人民醫院，內蒙古 呼倫貝爾 021008

呼倫貝爾市(Hulunbuir)，地處東經115°31′～126°04′、北緯47°05′～53°20′之間。這里的冬季寒冷而且漫長，夏季卻溫涼、短促。年平均日照時間嚴重不足。近年來已被人們普遍認可的動脈粥樣硬化形成機制包括：①炎癥反應學說[1]；②內皮損傷反應學說[2]。一部分研究表明，炎癥因子參與動脈粥樣硬化形成的多個階段，有學者直接認為動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。另一部分學者認為，本病各種主要危險因素最終都損傷動脈內膜，內皮、內膜損傷的結果導致了動脈粥樣硬化。鑒于以上兩種主流學說，有科學家在研究維生素D功能時發現，維生素D及維生素D受體(VDR)在參與血管重構、調節內皮細胞功能、氧化應激以及基因多態性等方面發揮重要作用[3]。本研究通過觀察入選的高血壓患者，根據不同25羥維生素D3分組中頸動脈斑塊積分變化情況，探討25羥維生素D3與頸動脈狹窄程度的相關性。考慮從多種途徑綜合干預動脈粥樣硬化形成過程，也許可以起到事半功倍的效果。

1 材料和方法

1.1 研究對象

1.1.1入組標準：①收集2015年12月至2016年11月就診于呼倫貝爾市人民醫院老年病科并住院治療的原發性高血壓患者。②原發性高血壓的診斷標準參照中國高血壓防治指南2010版。③住院期間接受頸動脈超聲檢查及血清25-羥維生素D3測定。④長期生活在呼倫貝爾地區居民。

1.1.2排除標準：①排除繼發性高血壓、缺血性及出血性疾病，嚴重肝腎功能受損、感染、腫瘤等疾病。②近期服用增強或減弱維生素D代謝的藥物。

1.1.3入組情況：按照以上入選和排除標準，最終共計入選230例患者，其中男性104例，占45.2%，女性126例，占54.8%，年齡跨度為33～90歲，平均66.5±10.9歲，其中31例(13.47%)檢出頸動脈狹窄，136例(59.13%)檢出頸動脈斑塊，63例(27.40%)未檢測出斑塊。本研究經呼倫貝爾市人民醫院倫理委員會審核、批準，對入選人群逐一進行告知并均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1常規資料的收集：登記所有入選230例患者的年齡、性別、體重指數(body mass index，BMI)，收集患者入院時總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(total glyceride，TG)、低密度值蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、C-反應蛋白(C reactive protein，CRP)、25羥維生素D3[25 hydroxy vitamin D3, 25(OH)D3]等生化指標檢查結果。同時記錄收縮壓(systolic pressure，SBP)、舒張壓(diastolic pressure，DBP)，是否吸煙、飲酒，是否患有糖尿病，是否服用阿司匹林及降脂類藥品等。

1.2.2血清25羥維生素D3測定方法及分組：入選者一般需要禁食12 h，并于次日清晨采集靜脈血10 mL，其中5 mL用瑞士羅氏MODULAR PT I(P800)全自動生化儀測定TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP等指標，另5 mL應用瑞士羅氏Cobas E411全自動化學發光免疫分析儀，檢測25羥維生素D3。依據美國2011年維生素D缺乏的評價治療和指南[4]，缺乏：25羥維生素D3<20ng/mL(50nmol/L)、不足：25羥維生素D321～29ng/mL(52.5～72.5nmol/L)、充足：25羥維生素D3>30ng/mL(75nmol/L)。對入選的230例患者按血清25羥維生素D3水平四分位數分為：Q1組(<7.47 ng/mL)58例，Q2(7.47～13.78l)ng/mL 57例，Q3組(13.79～21.04)ng/mL 57例，Q4組(>21.04 ng/mL)58例。

1.2.3頸動脈超聲檢查及相關積分的獲取：(1)頸動脈超聲的常規檢查：使用Philips公司iU22型超聲診斷儀、8 L探頭(頻率7～13MHz)，聲束與血流夾角≤60°，調整相關參數。患者可取仰臥位，頸部過伸便于檢查，檢查一側頸動脈時頭偏向對側約45°，探頭一般沿頸動脈走向，自下向上作連續縱、橫切面掃查，分別檢查左右兩側頸動脈。檢測部位包括：頸總動脈(CCA)遠端、頸總動脈分叉處及頸外動脈(ECA)、頸內動脈(ICA)起始部。定義頸動脈內-中膜厚度≥1.2 mm為斑塊陽性標準。根據直徑測量法及面積測量法結合收縮期流速、舒張期流速、狹窄段與狹窄遠端流速比值準確評估狹窄嚴重程度。(2)半定量積分[5]的計算：0分：正常，未見內膜增厚，IMT<1.0 mm；1分：內膜局限性增厚，但1.0 mm≤IMT<1.2 mm；2分：動脈粥樣硬化斑塊形成，但未造成明顯狹窄；3分：管腔輕度狹窄(狹窄率20%～50%)；4分：管腔中度狹窄(狹窄率50%～99%)；5分：血管完全閉塞，狹窄率100%。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 正常組與斑塊組、狹窄組一般臨床資料比較

正常組與斑塊組比較，2組飲酒、糖尿病比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)，正常組與狹窄組比較，2組年齡、HDL-C、舒張壓比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)，斑塊組與狹窄組比較，2組年齡、HDL-C、CRP比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 正常組、斑塊組、狹窄組一般臨床資料比較[例數 Table 1 Comparison of the general data among control group, plaque group, and stenosis group

2.2 不同25羥維生素D3水平組一般資料和頸動脈半定量積分比較

Q1組、Q2組、Q3組與Q4組CRP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

Q1組的頸動脈斑塊積分值與Q2組(P=0.027)、Q3組(P=0.000)、Q4組(P=0.000)，Q2組的頸動脈斑塊積分值與Q3組(P=0.041)和Q4組(P=0.000)比較，差異有統計學意義。頸動脈斑塊半定量積分隨25羥維生素D3水平升高而降低(表2)。

表2 不同25羥維生素D3水平組一般資料比較[例數Table 2 Comparison of the general data among different 25 hydroxy vitamin D3 level groups

2.3 正常組、斑塊組、狹窄組3組間25維生素D3水平比較

正常組25羥維生素D3水平為(23.77±12.23)ng/mL，斑塊組25羥維生素D3水平為(13.77±8.92)ng/mL，2組比較差異有統計學意義(P=0.000)。正常組25羥維生素D3水平為(23.77±12.23)ng/mL，狹窄組25羥維生素D3水平為(9.18±9.79)ng/mL，2組比較差異有統計學意義(P=0.000)。斑塊組25羥維生素D3水平為(13.77±8.92)ng/mL，狹窄組25羥維生素D3水平為(9.18±9.79)ng/mL，2組比較差異有統計學意義(P=0.012)。

2.4 Pearson相關性分析

25羥維生素D3與頸動脈斑塊積分呈負相關(r=-0.396，P=0.000)(圖1)。

圖1 25羥維生素D3與頸動脈斑塊積分Fig.1 Pearson correlation analysis

2.5 多元Logistic回歸分析

應用多元Logistic回歸分析頸動脈斑塊、狹窄危險因素，通過校正了年齡、飲酒、糖尿病(DM)、HDL-C、舒張壓(DBP)、C反應蛋白(CRP)、25羥維生素D3后，得出血清25維生素D3是頸動脈斑塊狹窄獨立保護因素，舒張壓是頸動脈狹窄的相關危險因素，而年齡、糖尿病是頸動脈斑塊及狹窄的共同相關危險因素(表3)。

3 討論

本研究揭示25羥維生素D3與頸動脈狹窄程度存在一定相關性。正常組、斑塊組、狹窄組間25羥維生素D3水平比較，差異均具有統計學意義。不同25羥維生素D3水平組頸動脈斑塊半定量積分比較，差異具有統計學意義，且頸動脈斑塊半定量積分隨25羥維生素D3水平升高而降低。低水平25羥維生素D3與高寒地區高血壓患者頸動脈狹窄相關，25羥維生素D3與頸動脈斑塊積分負相關，與朱瑤等[6]研究結論相似。眾所周知，維生素D的經典作用是調節腎-腸鈣磷代謝，進而影響骨質代謝及血鈣水平。除鈣磷調節外，越來越多的研究表明維生素D可通過多條途徑影響動脈粥樣硬化形成及發展，如抑制前列腺素和環氧合酶途徑、抗炎性細胞因子的表達上調、細胞因子誘導的粘附分子表達減少、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)的減少等[7,8]。此外，維生素D還可以抑制泡沫細胞的形成[9]、抑制血管平滑肌細胞的增殖[10]、下調腎素-血管緊張素(renin angiotensin system，RAS)活性[11]、改善胰島素分泌及胰島素抵抗(insulin resistance)[12]等。因為維生素D可通過不同水平(基因、分子、信號)影響著動脈粥樣硬化病理過程，所以體內維生素D的多寡與動脈粥樣硬化嚴重程度密切相關。應用多元Logistic回歸分析頸動脈斑塊、狹窄危險因素，通過校正了年齡、飲酒、糖尿病(DM)、HDL-C、舒張壓(DBP)、C反應蛋白(CRP)、25羥維生素D3后，得出血清25維生素D3是頸動脈斑塊狹窄獨立保護因素，舒張壓是頸動脈狹窄的相關危險因素，而年齡、糖尿病是頸動脈斑塊及狹窄的共同相關危險因素(表3)。與Akin等[13]研究結論相似。

表3 多元Logistic回歸分析Table 3 Multiple logistic regression analysis

通過本研究發現，在入組患者中維生素D缺乏者167例(72.6%)、維生素D不足者42例(18.3%)、維生素D充足者僅21例(9.1%)，提示低水平25維生素D3在研究人群普遍存在。與朱漢民等[14]研究的我國35°N以北的絕大部分地區，有超過95.6%的人群存在維生素D缺乏或不足結論相似。維生素D缺乏作為一個全球性健康問題已在世界各國廣泛存在，然而以往人們更多關注的是它在骨代謝中的作用。近年來，隨著分子生物學、基因技術的不斷發展，有關維生素D非骨代謝作用的基礎研究也逐漸被更多科學人員所關注，維生素D如何參與、影響動脈粥樣硬化的形成及發展，成為一段時間以來研究的熱點。然而，此過程并不能一帆風順，仍有很多問題有待解決，例如像在治療“H型高血壓”過程中，人們逐漸認識到補充葉酸的作用一樣，在眾多動脈粥樣硬化危險因素中，積極補充維生素D能否延緩高血壓患者動脈粥樣硬化的發生、降低動脈粥樣硬化患病率以及改善心腦血管預后等方面仍存在許多未知。有關補充維生素D可以延緩及預防動脈粥樣硬化發生的臨床試驗，在我國尚無相關文獻報道。因此，深入細致地開展更大規模的臨床試驗研究，可能為高血壓患者動脈粥樣硬化的防治提供更為合理的選擇。