阿托伐他汀聯合阿司匹林對絕經期冠心病婦女骨密度及骨生化和代謝的影響

尹立 鐘鳳林 劉紹江 肖衡 王世海 何濤

攀枝花市中心醫院骨科，四川 攀枝花 617000

隨著人類生活水平提高，人均壽命延長，骨質疏松癥(OP)和冠心病(CHD)這兩種嚴重影響老年人身體健康和生活質量的疾病正越來越受到人們的關注。CHD和OP在群體中是常見的。隨著年齡增加，近年來，它們發病率和病死率居高不下，嚴重危害中老年人群的健康。近年來，支持低骨密度(BMD)和CHD之間有著密切關系的證據一直在增加。已經有研究報道，動脈硬化不僅可以隨著年齡而主動調節，而且具有與骨形成相似的生物學機制[1,2]。羥基磷灰石是骨礦物質相的主要成分，也是在斑塊的沉積物中發現的礦物質[3]。除了這種病理生理學證據，還報道了鈣化斑塊由一些骨基質蛋白如Gla蛋白，骨形態發生蛋白-2、骨橋蛋白、骨鈣蛋白和膠原蛋白組成[4, 5]。此外，CHD和骨質疏松癥具有一些常見的危險因素。 風險因素包括雌激素缺乏，甲狀旁腺激素、高半胱氨酸、脂質氧化產物、炎癥過程、維生素D和K，參與骨和血管礦化的類似分子途徑，以及似乎在血管結構和骨中類似的鈣化機制。鑒于此，我們假設阿托伐他汀及阿司匹林聯合對CHD干預會緩解骨密度的降低，增加成骨，減少破骨，我們使用這兩種藥物的聯合來研究這種組合藥物治療的可行性。

1 材料和方法

1.1 一般資料

60名絕經后冠心病患者為研究對象，均處于冠心病的穩定期。所有受試者隨機分為2組即治療組及對照組，每組30人。因此，治療組；年齡為66.3±6.3歲，身高為1.61±0.05 m，體重為64.6±7.9 kg，絕經時間為10.5±4. 6年；對照組：年齡為66.7±6.8歲，身高為1.60±0.08 m，體重為64.2±7.5 kg，絕經時間為10.2±4.1年。在實驗前，詳細向受試者說明本研究目的、內容、實驗程序后，她們自愿簽字同意參加實驗。經統計檢驗, 兩組間年齡、身高、體重、絕經時間無統計學差異(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者均給予常規康復及阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，100 mg/d)作為基礎治療，治療組在對照組治療的基礎上加用阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司)10～20 mg/d(平均13.65 mg/d)，睡前服用治療時間為12個月，隨訪過程中對照組不用阿托伐他汀及其他任何他汀類藥物。

1.3 檢測方法

1.3.1BMD測定：美國生產 LUNAR雙能 X 線吸收骨密度儀測量治療前及治療后6個月、12個月兩組患者腰椎1-4 (L1-4)、股骨頸、股骨大轉子及全髖BMD。

1.3.2血鈣、血磷和P1NP及β-CTX的測定：受試者肘前靜脈取血5 mL，血樣在室溫下放置15 min，以3 000 r/min離心10 min以得到血清層。利用Olympus AU640全自動生化儀對受試者的血清進行血鈣(Ca)、血磷(P)檢驗。使用羅氏公司生產的 Elecsys2010型全自動化學發光免疫分析儀及配套的試劑盒及試劑，嚴格按照使用說明書對患者血清1型前膠原N端前肽(P1NP)及1型膠原羧基端降解產物(β-CTX)水平進行檢測。

1.4 統計學處理

采用統計軟件 SPSS 19.0處理數據，計量資料以均值±標準差表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 BMD的改變

兩組受試者者治療前骨密度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后6個月，兩組受試者骨密度較治療前明顯提高(P<0.05)，且治療組明顯高于同期對照組(P<0.05)。治療后12個月，兩組受試者骨密度進一步提高，較治療前明顯提高(P<0.05)，且治療組明顯高于同期對照組(P<0.05)，見表1。

表1 治療前及治療后6個月、12個月骨密度比較Table 1 Comparison of BMD before and 6 months,12 months after the treatment

2.2 兩組受試者治療前后生化及骨代謝指標的比較

兩組受試者治療前血Ca、P、β-CTX、P1NP水平差異均無統計學意義(P>0.05)。藥物治療后6個月，兩組患者血 Ca、P、β-CTX較治療前明顯下降，P1NP 明顯上升(P<0.05)，而治療組改變明顯高于同期對照組(P<0.05)。治療后12個月，兩組患者血 Ca、P、β-CTX較治療前進一步下降，P1NP進一步上升(P<0.05)，而治療組改變明顯高于同期對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組骨代謝指標比較Table 2 Comparison of bone metabolic indexes between the 2 groups before and after the treatment

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05

3 討論

骨質疏松(OP)對冠脈粥樣硬化的影響已成為國內外專家共同關心的話題[6]。有研究認為，OP 是以骨量減少、骨的微觀結構退化為特征的，致使骨的脆性增加以及易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病[7]。OP 可作為冠心病的預報因子，受到了學術界的關注。研究[8]顯示：絕經后女性隨著體內雌激素水平急驟下降，雌激素調節血脂代謝，抑制動脈粥樣斑塊形成的作用隨之減弱，對血管內皮功能的保護作用減弱。同時，雌激素缺乏時血小板聚集功能增強， 將加速冠狀動脈粥樣硬化的形成。根據我國最新公布的衛生統計年鑒提示，60歲以上女性患者缺血性心臟病年齡構成比為79.1%[9]。冠心病是缺血性心臟病最主要的病因。所以，從某種程度上講，雌激素對女性骨密度及冠狀動脈的影響有相似性。

近年來，流行病學研究報告證實，有規律地使用阿司匹林或非甾體抗炎藥能改善絕經后婦女骨密度[10]。為了闡明阿司匹林在骨質疏松癥治療中的用，有學者[11]用低劑量阿司匹林為去勢小鼠進行為期 3 個月的治療，然后使用顯微CT分析，他們發現，阿司匹林治療顯著改善去勢小鼠骨小梁和皮質骨密度。進一步研究發現[11]阿司匹林確實能抑制Fas 抗體誘導骨髓間質干細胞的死亡，能誘導活化的T細胞的凋亡；同時可以抑制去勢小鼠成纖維細胞集落單位的生成和誘導骨髓間質干細胞的增殖；阿司匹林還可以略有提高骨髓間質干細胞端粒酶活性和長度，阿司匹林的這種機制影響骨的新陳代謝似乎與某種成骨基因表達的增加如 Runx2 有關，且能通過提高OPG/RANKL 比率，阻止RANKL誘導的骨質疏松[12]。在OP的形成和發展過程中，鈣質由骨骼往血液凈移動而形成礦物質流失，致使骨量減少、骨骼內孔隙增大而呈中空疏松狀態，此過程的進展速率取決于破骨細胞和成骨細胞活性的彼此消長[13]。本研究發現阿司匹林可以改善患者骨密度的同時促進成骨，抑制破骨，降低Ca及P的水平，這對冠心病患者有著積極意義。

成骨細胞的產生、增殖、分化受多種因素的調節，其中 BMP-2在成骨細胞分化過程中起重要的作用。他汀類藥物可上調骨細胞中BMP-2基因表達。有研究證明，他汀類可通過Ras/PI3K/Akt/MAPK/BMP-2途徑增加BMP-2的表達[14]。他汀類藥物通過膜結合Ras/Smad/Erk/BMP-2的途徑，使BMP-2的基因表達上調，發揮成骨分化的作用刺激骨形成[15]。他汀類藥物可以增加骨密度，有研究表明，他汀類能增加睪丸切除大鼠的BMD， 增加股骨長度和左股骨直徑[16]。我們研究中實驗組使用他汀類聯合阿司匹林來干預冠心病，明顯發現聯合使用較單獨使用阿司匹林效果更佳，具體機制不清楚，可能和影響骨代謝水平有關，阿司匹林可以通過影響Runx2基因表達及提高OPG/RANKL 比率來抑制破骨作用；而他汀類可以通過Ras/PI3K/Akt/MAPK/BMP-2途徑及Ras/Smad/Erk/BMP-2的途徑來影響成骨細胞活性；兩者聯合使用，既可以抑制破骨，促進成骨，效果明顯優于單獨抑制破骨效果。

當然，本研究有其不足之處，老年受試者一般基礎疾病多，會影響研究結果的真實性，同時，所有人是不是嚴格按照醫囑服用藥物也很難保證，且受試者樣本較少，且全為絕經后女性，是否合適應用于男性還要進一步探索，總的來說，阿托伐他汀聯合阿司匹林使用一種有前景干預絕經后冠心病女性減少骨折可行的方案。