尿激酶對高齡急性腦梗死患者的靜脈溶栓臨床研究

黃金君 龍健中 吳錦英 楊培全

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尿激酶對高齡急性腦梗死患者的靜脈溶栓臨床研究

黃金君 龍健中 吳錦英 楊培全

目的 探討尿激酶對高齡急性腦梗死患者的靜脈溶栓效果及其安全性。方法 選擇本院2012年4月～2014年4月收治的年齡≥70歲的急性腦梗死患者40例，均符合溶栓條件，其中家屬同意溶栓治療有20例，即溶栓治療組；家屬不同意溶栓治療有20例，即非溶栓治療組，設為對照組，比較2組治療前后NIHSS評分、mRS評分及預后情況。結果 2組治療后近期各時間段NIHSS評分與治療前相比均有明顯降低(P<0.05)，但溶栓治療組降低程度顯著優于非溶栓治療組(P<0.05)；2組患者在治療后mRS評分遠期療效比較存在明顯差異(P<0.05)；2組患者治療后出血并發癥發生率、病死率比較無顯著性差異(P>0.05)。結論 尿激酶對高齡急性梗死患者的靜脈溶栓效果肯定，并發癥發生較少。

尿激酶 高齡 急性腦梗死 靜脈溶栓

腦梗死(cerebral infarction, CI)又稱缺血性腦卒中，是由于腦部血液供應障礙引起的缺血、缺氧，導致局限性腦缺血性壞死或腦軟化，并伴有相應部位的臨床癥狀和體征，如偏癱、失語等神經功能缺失的癥候。它是導致人類殘疾的首位病因，而急性腦梗死是最常見的腦卒中類型。溶栓治療是目前治療急性腦梗死最有效的方法，是國內外唯一公認的可以迅速恢復梗死腦組織的血供、重新挽救神經功能的積極有效的治療方法。老年人(在我國60歲以上的公民)的急性腦梗死的發病率較以往有所增多，對于老年人特別是70歲以上的高齡患者的治療越來越受到關注。然而，臨床上針對高齡患者是否進行靜脈溶栓仍持較為謹慎的態度，因此需要對急性腦梗死的高齡患者的靜脈溶栓治療效果作進一步的研究評估，以便為制定較為規范化的治療提供依據[1]。目前，指南推薦的靜脈溶栓治療主要為rt-PA或尿激酶；尿激酶相對價格低廉，時間窗較長，多數認為適合在基層醫院推廣使用，而國內對于高齡患者溶栓治療的研究多集中在rt-PA的應用上，尿激酶對高齡急性腦梗死患者的靜脈溶栓效果及安全性的研究較少[2]。本研究旨在評價尿激酶對高齡急性腦梗死患者的靜脈溶栓效果及安全性，為高齡急性腦梗死患者的治療提供科學的依據，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年4月～2014年4月收治的年齡≥70歲的急性腦梗死患者40例，均符合溶栓條件，其中家屬同意溶栓治療有20例，即溶栓治療組，年齡70～78歲，平均年齡(74.1±1.0)歲，男11例，女9例，合并高血壓病12例，合并糖尿病3例，發病時間均<4.5 h，平均發病時間(3.3±0.6) h；家屬不同意溶栓治療有20例，即非溶栓治療組，設為對照組，年齡70～78歲，平均年齡(74.2±1.1)歲，男12例，女8例，合并高血壓病11例，合并糖尿病3例，發病時間均<4.5 h，平均發病時間(3.2±0.6) h，2組患者一般資料比較差異不顯著，(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 根據腦血栓形成的診斷依據，即老年患者，有高血壓病、糖尿病及動脈粥樣硬化等危險因素，安靜狀態或睡眠中急性起病，數小時出現的局灶性腦損害的癥狀和體征，如偏癱、失語等，能用某一動脈供血區功能損傷來解釋，即考慮急性腦梗死的可能，上述患者如符合以下溶栓標準即可進行溶栓治療，溶栓治療入選標準[3]：(1)發病4.5 h以內；(2)入院后均行頭顱CT檢查，證實無顱內出血或低密度影及早期腦梗死影像(腦腫脹)；(3)肢體癱瘓 0～3 級；(4)患者意識清楚，偶見嗜睡；(5)入院時血壓均在180/100 mmHg以下；(6)患者或其家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)近6個月曾有顱內出血發生史；(2)近3個月曾有過腦梗死或心肌梗死史；(3)近2個月曾有消化道出血、手術、創傷等病史；(4)正在使用抗凝劑治療中；(5)有出血傾向或出血性疾病史；(6)合并休克及未能控制的高血壓病，血壓>200/120 mmHg；(7)合并有嚴重的心、肺、腎、肝及其他臟器功能不全疾病或有嚴重糖尿病等代謝性疾病史；(8)阿司匹林等藥物禁忌癥患者；(9)不同意參加本次試驗。

1.3 治療

1.3.1 溶栓治療組 對于符合溶栓條件的患者，家屬簽署同意書后選擇尿激酶為80～100萬IU，先將20萬IU尿激酶溶于20 mL生理鹽水中靜注，剩余部分溶于100 mL生理鹽水中，使用自動加壓微量泵持續靜注，30 min泵完；溶栓后24 h內不使用抗凝劑及抗血小板聚集藥物；24 h后復查頭顱CT無顱內出血后開始給予常規藥物治療，阿司匹林100 mg，Qd。另外，再加腦保護、改善循環等輔助治療；針灸及康復訓練。

1.3.2 非溶栓治療組(對照組) 對于符合溶栓條件的患者，但患者家屬不同意溶栓，簽署不同意溶栓治療書后開始給予常規藥物治療，阿司匹林300 mg，st；次日后改為阿司匹林100 mg，Qd。另外，再加腦保護、改善循環等輔助治療；針灸及康復訓練。

1.4 觀察指標

(1)療效評估[4]：近期療效評定采用美國國立衛生院神經功能缺損評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS評分)對患者神經功能進行評定，分別對患者治療前和治療后2、24 h、7、21 d進行評分。遠期療效評定采用改良RANKI量表(Modified Rankin Scale，mRS)對治療后6個月的患者進行評分，以評定患者長期預后，mRS評分評分標準為⑴0分為完全無癥狀；⑵1分為有癥狀，但無明顯功能障礙，可完成日常工作和生活；⑶2分為輕度殘疾，即無法完成病前所有活動，但無需他人幫助照料自己的日常事務；⑷3分為中度殘疾，即部分事務需他人幫助，但能獨立行走；⑸4分為中度殘疾，即日常生活需要他人幫助，無法獨立行走；⑹5分為重度殘疾，即日常生活完全依賴他人，需臥床，大小便失禁。mRS評分在0～1分范圍內認為預后良好，而mRS評分≥2分則認為預后不良。

(2)安全性評估：分別通過院內病死率、院內出血發生率進行評定。其中院內出血觀察項目包括出血性血栓形成、顱內出血、自發性腦內出血及其它出血情況(如肺出血、胃腸道出血、皮下出血、泌尿系出血等)。其中出血性血栓形成、顱內出血、自發性腦內出血均經CT檢查進行診斷，其它出血主要通過觀察有無血性痰液、吐血或黑糞、皮下出血點紫癜、血尿等進行判斷。

2 結 果

2.1 療效評價 2組治療后近期各時間段NIHSS評分與治療前相比均有明顯降低(P<0.05)，2組治療后近期各時間段NIHSS評分比較存在明顯差異(P<0.05)(表1)。另從下圖1中治療前后各時段NIHSS評分變化分布趨勢可見，溶栓治療組逐步降低程度顯著優于非溶栓治療組(P<0.05)(圖1)。

2組患者治療6個月后mRS評分評價預后情況比較，預后良好率比較存在顯著差異(P<0.05)(表2)。

2.2 安全性評價 雖然溶栓治療組患者在溶栓后在出血等并發癥發生率、病死率稍高于非溶栓治療組，但2組患者在治療后出血等并發癥發生率、病死率比較無明顯差異(P>0.05)(表3)。

表1 2組患者治療前和治療后各時間段NIHSS評分比較±s，分]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與非溶栓治療組比較，△P<0.05

圖1 2組患者治療前和治療后各時間段NIHSS評分 系列1為溶栓治療組，系列2為非溶栓治療組

表2 2組患者治療6個月后mRS評分評價預后情況比較 [n(%)]

注：與非溶栓治療組比較，*P<0.05

表3 2組患者治療后并發癥發生率及病死率比較[n(%)]

3 討 論

腦梗死是老年人最常見的疾病之一。相關研究指出，腦梗死屬于中國居民第二大的疾病死亡原因，每年新發腦卒中患者病死人數高達150萬以上，急性腦梗死發生率約占全部腦卒中的60%～80%[5]。其中以年齡增長為急性腦梗死最為突出的危險因素之一，腦卒中的發病風險也隨年齡增長而明顯增高[6]。相關研究顯示[7]，75%的腦梗死發生是由于患者腦部急性血栓形成或其它部位血栓轉移形成腦局部血管閉塞引起發病的；循證醫學相關證據顯示，通過早期溶栓治療可有助迅速恢復梗死腦組織的血流量，使之血管早期獲得再灌注，從而緩解由于腦梗死后局部腦組織發生缺血和缺氧引起的一系列神經功能損害臨床癥狀及體征，盡快恢復缺血半暗帶區域的血供，對盡可能挽救神經功能有積極的作用[8]。因此，國內外基本上公認溶栓治療為救治急性腦梗死最有效的方法，且創傷小、操作簡便、給藥時間短、費用較低、效果明顯而廣泛被臨床使用。

近年來，隨時溶栓治療在臨床上廣泛開展，針對≥75歲的高齡急性腦梗死患者是否可以開展溶栓治療這一論題，還存在一定的爭議。目前，還缺乏充足的臨床隨機對照試驗(RCT)證據，因為關于重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療急性腦梗死的RCT研究高齡患者的樣本量不足夠大。另外，在rt-PA治療腦梗死過程中年齡的增長相對也增加了患者院內出血風險及病死率，基于這個安全因素的考慮，眾多的RCT研究往往通過倫理學要求而把高齡患者納入試驗研究。但近年來，有學者紛紛指出關于急性腦梗死出血風險事件及不良預后事件的主要原因是年齡因素所造成的，并非取決于治療方式[9]。本研究通過對急性腦梗死的高齡患者的靜脈溶栓治療效果作進一步的研究評估，包括對近期療效的NIHSS評分及遠期預后情況評價，治療后出血風險事件發生率及病死率觀察，結果發現溶栓治療組患者近期各時間段NIHSS評分與治療前相比均有明顯降低，且從下降的水平分布圖看到其下降的幅度顯著優于非溶栓治療組；在遠期預后方面mRS評分預后良好率顯著高于非溶栓治療組，提示不管從近期療效還是遠期療效來說，溶栓治療對于高齡急性腦梗死來說療效都是值得肯定的。

目前，指南推薦的靜脈溶栓治療方法主要有rt-PA或尿激酶。rt-PA是高度纖維蛋白親和性和高特異性的絲氨酸蛋白酶，其血漿半衰期較短，較少產生全身抗凝、纖溶狀態，溶栓后出血等并發癥發生少，相對安全可靠，但價格較為昂貴，且時間窗較短(3～4.5 h)，在國內醫院推廣難度較大。本研究使用的是尿激酶，它是一種低纖維蛋白特異性的絲氨酸蛋白酶，是目前我國使用最為廣泛的溶栓制劑，靜脈滴注后可直接激發纖溶酶活性，一部分直接對血栓產生溶解作用，一部分在血栓表面逐漸發生溶栓效果，其半衰期15～22 min，時間窗較rt-PA長(約6 h)，不具抗原性，不易引起過敏，且價格低廉，比較適合在基層醫院推廣使用，但相對rt-PA容易導致出血，因此需要嚴格掌握臨床適應癥和禁忌癥。本研究從安全性方面觀察顯示，2組治療后出血風險事件發生率及病死率相比，雖然溶栓治療組略高，但組間無統計學差異，提示溶栓治療并不會顯著增加出血風險。因為目前對于超過80歲以上超高齡急性腦梗死患者溶栓治療可行性及安全性仍存在嚴重爭議，因此本研究取樣均并未超過80歲。總之，本研究認為70～80歲的高齡患者使用尿激酶溶栓治療安全性較好。

[1] O'donnell MJ,Xavier D,Liu L,et al.Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study[J].Lancet,2010,376(9735):112-123.

[2] 陳克強,鐘建新,孫巧松,等.高齡急性腦梗死患者時間窗內rt-PA靜脈溶栓治療的對照研究[J].中國當代醫藥,2013,20(19):40-41.

[3] 潘曙明,劉佳福.急性腦梗死的急診溶栓治療.In:中華醫學會急診醫學分會第十六次全國急診醫學學術年會論文集[C],2013:31-32.

[4] 全國第四屆腦血管病學術會議組.腦卒中患者臨床神經功能缺損程序評分標準(1995)[J].中華神經科雜志,1996,29(6):381-383.

[5] 李超平,李遞通.急性腦梗死溶栓治療現狀及進展[J].醫學理論與實踐,2014,27(3):305-307.

[6] 熊世才.重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療高齡急性腦梗死療效分析[J].中國衛生產業,2013,10(10):9-10.

[7] 李淼,陳廣永,劉洪濤,等.大腦中動脈供血區急性期腦梗死尿激酶超選擇介入動脈溶栓17例[J].中國老年學雜志,2012,32(18):4005-4006.

[8] Alshekhlee A,Mohammadi A,Mehta S,et al.Is thrombolysis safe in the elderly?: analysis of a National database[J].Stroke,2010,41(10):2259-2264.

[9] 黃彩球.動脈溶栓治療急性腦梗死的進展[J].臨床醫藥文獻電子雜志,2015,2(24):5174-5174.

(2016-07-14收稿2016-09-06修回)

537200 廣西桂平市人民醫院神經內科[黃金君 龍健中(通信作者) 吳錦英 楊培全]

R743.3

A

1007-0478(2017)02-0130-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.02.012