透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的治療研究進(jìn)展

劉楊艷+++++熊明霞++++++楊俊偉

[摘要] 透析患者的營(yíng)養(yǎng)不良，又稱為蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良，是透析患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，與患者高住院率、死亡率以及不良預(yù)后顯著相關(guān)。透析患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的病因已得到充分研究，包括營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足，透析相關(guān)的代謝及激素紊亂，透析不充分以及微炎癥狀態(tài)等。但目前對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的治療仍缺乏重視，治療策略沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。本文將目前對(duì)于透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)估以及治療方面取得的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 透析；蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良；營(yíng)養(yǎng)評(píng)估；磷管理

[中圖分類號(hào)] R459.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（a）-0036-04

Progress of manlnutrion treatment for dialysis patients

LIU Yangyan1 XIONG Mingxia2 YANG Junwei1，2

1.The Second Clinical Medical College， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing 210000， China； 2.Department of Nephrology， the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing 210000， China

[Abstract] Malnutrition of dialysis patients， also known as protein-energy wasting malnutrition， is one of the common complications of patients with maintenance hemodialysis， and is associated with high hospitalization rates， mortality/morbidity and adverse clinical outcomes. The pathogenesis of malnutrition of dialysis patients in order to get the full research， inclouding inadequate nutrient intake， metabolic and hormonal disorders and inadequate dialysis and so on. But at the moment， treatment strategy of malnutrition is still lack of attention and not reached a consensus. This article aimes at summarizing the progress of the evaluation and treatment of malnutrition in the dialysis patients.

[Key words] Dialysis； Protein-energy wasting； Nutritional assessment； Phosphorus management

近年來(lái)，慢性腎臟病的發(fā)病率升高，每年新進(jìn)入透析的人數(shù)明顯增加。相對(duì)于正常人，透析患者普遍存在低生活質(zhì)量、高心血管事件發(fā)生率、高住院率以及死亡率等問(wèn)題，給全球經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。大量研究均證明這種不良預(yù)后與營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)[1]。透析患者的營(yíng)養(yǎng)不良，2007年被ISRNM定義為蛋白質(zhì)和熱量等儲(chǔ)備下降的一種營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，主要表現(xiàn)為血清白蛋白、體重指數(shù)等各種生化及物理營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的下降[2]，臨床表現(xiàn)為明顯的消瘦、脂肪及肌肉組織減少、易合并感染、生活能力下降等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)病率高達(dá)18%～75%[3]。因此，準(zhǔn)確地對(duì)透析患的營(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)行評(píng)估并制訂合理的治療方案尤為重要。

1 透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的診斷評(píng)估

透析患者承擔(dān)著巨大的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)惡化的風(fēng)險(xiǎn)，但目前臨床醫(yī)師對(duì)此普遍缺乏認(rèn)識(shí)，現(xiàn)透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的診斷依據(jù)應(yīng)用最廣泛的是ISRNM專家小組[3]提出的四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。①生化指標(biāo)：包括血清白蛋白水平< 3.8 g/L、前白蛋白<30 mg/dL、轉(zhuǎn)鐵蛋白<200 mg/dL、總膽固醇<100 mg/dL。②身體組分測(cè)量：BMI<22 kg/m2（<65歲）或<23 kg/m2（>60歲）；無(wú)意識(shí)的體重丟失：3個(gè)月丟失5%或6個(gè)月丟失10%；體脂含量：<10%等。③肌肉組織的測(cè)量：總體肌肉重量3個(gè)月減少5%或6個(gè)月減少10%、上臂肌圍等。④飲食攝入的測(cè)量：低蛋白攝入<0.8 g/（kg·d）至少2個(gè)月，并且推薦至少符合三條標(biāo)準(zhǔn)可診斷為營(yíng)養(yǎng)不良。

2 透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)估

近年來(lái)，主觀綜合營(yíng)養(yǎng)評(píng)估（SGA）被廣泛地用于透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的篩查和評(píng)估。SGA[4]通過(guò)幾個(gè)主觀參數(shù)評(píng)估，整體取決于患者的體重和胃腸道癥狀。根據(jù)體重變化、飲食攝入量、胃腸道癥狀、功能儲(chǔ)備、合并癥、皮下脂肪以及肌肉萎縮跡象將SGA評(píng)分進(jìn)行量化，并根據(jù)總體得分將營(yíng)養(yǎng)水平分為三級(jí)：正常營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，輕至中度營(yíng)養(yǎng)不良，重度營(yíng)養(yǎng)不良。其中7分以下為輕度營(yíng)養(yǎng)不良，7～35分為輕至中度營(yíng)養(yǎng)不良，35分以上為重度營(yíng)養(yǎng)不良。這種評(píng)估方法廉價(jià)、易執(zhí)行，但在很大程度上是主觀的，檢測(cè)靈敏度和精度存在不足，因此，隨著研究的深入，Kalantar-Zadeh等[5]將BMI、血清白蛋白、總鐵結(jié)合力三種指標(biāo)加入SGA，提出了新的評(píng)分系統(tǒng)，即營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥評(píng)分系統(tǒng)（MIS）。MIS含有10種參數(shù)，根據(jù)總評(píng)分可將營(yíng)養(yǎng)不良分為從正常到十分嚴(yán)重四種水平。研究結(jié)果顯示，MIS與透析患者住院率、死亡率、營(yíng)養(yǎng)不良以及炎癥均顯著相關(guān)[6]。因此，相比于其他評(píng)估手段，MIS評(píng)分更適用于透析患者，亦是近年來(lái)臨床應(yīng)用最廣泛的評(píng)估方法。

3 透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的治療策略

3.1 增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入

營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入不足是透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因之一，維持性血液透析患者比正常人需要更多的蛋白質(zhì)及熱量攝入。KDOQI指南[6]建議血液透析患者每日蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)達(dá)到1.2 g/kg，并且以優(yōu)質(zhì)蛋白為主；并推薦<60歲的年輕患者每日能量攝入應(yīng)達(dá)35 kcal/kg，而>60歲的老年患者每日能量攝入應(yīng)達(dá)30～35 kcal/kg。透析患者的營(yíng)養(yǎng)支持包括口服和腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

3.1.1 口服營(yíng)養(yǎng)支持 尤其是在透析時(shí)提供營(yíng)養(yǎng)，可同時(shí)實(shí)現(xiàn)短期和長(zhǎng)期獲益。Stratton等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析通過(guò)臨床預(yù)后（生活質(zhì)量、并發(fā)癥和死亡率），生化指標(biāo)（血清白蛋白和電解質(zhì)濃度），營(yíng)養(yǎng)狀況（膳食攝入量和人體測(cè)量學(xué)）等參數(shù)評(píng)估營(yíng)養(yǎng)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服營(yíng)養(yǎng)支持可以增加總能量和蛋白質(zhì)的攝入，在不影響電解質(zhì)的水平下血清白蛋白平均增長(zhǎng)0.23 g/dL。傅艷娜等[8]使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑治療透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療后，患者SGA、體重、白蛋白等營(yíng)養(yǎng)水平較前顯著改善。大量研究已證實(shí)口服營(yíng)養(yǎng)支持是改善透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的一個(gè)方便有效的措施，但口服支持的耐受性是一個(gè)挑戰(zhàn)，在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者中更突出，因此需要更具體的治療方案。

3.1.2 腸外營(yíng)養(yǎng)支持 盡管腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是透析患者首選的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)方式，對(duì)于不能忍受口服營(yíng)養(yǎng)支持的患者，腸外營(yíng)養(yǎng)（尤其在透析中進(jìn)行）是次之的安全有效的方法。腸外營(yíng)養(yǎng)是指在透析過(guò)程中通過(guò)透析管路進(jìn)行輸注營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。Pupim等[9]的代謝性研究表明，腸外營(yíng)養(yǎng)提供了一個(gè)強(qiáng)烈的蛋白質(zhì)合成反應(yīng)，可以有效改善營(yíng)養(yǎng)水平。Marsen等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性研究實(shí)驗(yàn)通過(guò)使用腸外營(yíng)養(yǎng)治療16周后，患者血清前白蛋白等水平較對(duì)照組明顯升高。值得注意的是，透析中腸外營(yíng)養(yǎng)花費(fèi)較高限制了這一有效治療方法的臨床應(yīng)用。

3.2 增加透析充分性

充分透析是患者維持營(yíng)養(yǎng)水平的先決條件，臨床上常用尿素清除指數(shù)（Kt/V）來(lái)評(píng)估透析充分性，K/DOQI指南建議透析患者Kt/V>1.2。提高透析充分性的方法主要包括高通量透析，提高透析頻率和透析時(shí)間。高通量透析因?yàn)槟芮宄嘀写蠓肿佣舅兀玫乜刂蒲獕海瑴p少降壓藥物、促紅細(xì)胞生成素的使用以及炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，增加透析頻率和透析治療時(shí)間，可以提高透析充分性，更好地實(shí)現(xiàn)液體控制、清除尿毒癥毒素中分子化合物，并且改善患者生活質(zhì)量[11]；因此，增加透析充分性可以明顯改善透析患者營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量。

3.3 藥物干預(yù)

3.3.1 食欲刺激劑 研究表明，終末期腎病患者有35%～50%合并厭食癥[12]，因此有效改善食欲可以增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入。能刺激食欲的藥物包括醋酸甲地孕酮、薩力多胺等，這些藥物多數(shù)已在其他代謝性疾病中使用，如在乳腺癌患者中，人工孕激素可以增加食欲和體重；而在老年人群中，醋酸甲地孕酮通過(guò)減少白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）發(fā)揮其抗細(xì)胞因子的作用而增加患者的食欲和體重[13]。在維持性血液透析患者中，醋酸甲地孕酮可以促進(jìn)食欲，誘導(dǎo)血清白蛋白的輕度升高，但仍需要大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)評(píng)估這些藥物是否能為透析患者和腎功能不全患者提供輔助營(yíng)養(yǎng)治療，對(duì)于其他食欲刺激劑還沒(méi)有系統(tǒng)的研究及評(píng)價(jià)。

3.3.2 重組生長(zhǎng)激素 透析患者普遍存在激素紊亂，亦是營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)病的原因之一。在透析患者中胰島素樣生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)激素的作用被阻斷從而導(dǎo)致合成代謝減少引起營(yíng)養(yǎng)不良，使用重組生長(zhǎng)激素改善慢性腎臟病患兒增長(zhǎng)的藥物試驗(yàn)表明生長(zhǎng)激素抵抗在蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用[14]。研究表明，在使用生長(zhǎng)激素治療的成人維持性血液透析患者中可以觀察到瘦體重的明顯增加。生長(zhǎng)激素與瘦體重的增加是顯著相關(guān)的[15]。Feldt-Rasmussen等[16]使用生長(zhǎng)激素治療蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良（PEW）6個(gè)月的觀察實(shí)驗(yàn)研究顯示，接受生長(zhǎng)激素治療組的瘦體重平均增加2.5 kg，而安慰劑組平均減少0.4 kg，使用生長(zhǎng)激素是治療PEW的有效手段。

3.3.3 碳酸氫鈉 代謝性酸中毒亦是營(yíng)養(yǎng)不良的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素。它通過(guò)刺激腎上腺糖皮質(zhì)激素的分泌誘導(dǎo)肌肉萎縮；代謝性酸中毒通過(guò)增加蛋白質(zhì)降解、肌肉分解以及支鏈氨基酸氧化來(lái)減少蛋白質(zhì)的合成代謝；同時(shí)酸中毒導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子及生長(zhǎng)激素的合成減少[17]。Ikizler等[18]發(fā)現(xiàn)，糾正酸中毒后，慢性腎臟疾病患者的營(yíng)養(yǎng)狀況得到改善，并可以延緩腎功能的進(jìn)展。透析患者口服碳酸氫鈉可以糾正酸中毒，但需維持血液碳酸氫鈉在正常濃度。已有文獻(xiàn)報(bào)道，低血清碳酸氫鈉濃度（平均<22 nEq/L）與維持性血液透析患者的全因死亡率有關(guān)，DOPPS研究表明，高透析液濃度與透析患者的全因死亡率有關(guān)，尤其在低血清碳酸氫鈉濃度的患者中[19]。

3.4 抗阻運(yùn)動(dòng)

抗阻運(yùn)動(dòng)可以增加正常人群的肌肉體積、力量、食欲及減少老年患者肌無(wú)力的發(fā)生。正常成人進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉合成率和分解率都是增加的，如果運(yùn)動(dòng)時(shí)結(jié)合營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，那么合成代謝將會(huì)得到最大化[20]。短期代謝研究表明抗阻運(yùn)動(dòng)結(jié)合透析期間營(yíng)養(yǎng)支持可以提高透析患者的凈蛋白平衡，但透析患者進(jìn)行抗組運(yùn)動(dòng)的長(zhǎng)期評(píng)估沒(méi)有顯示大量的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值[21]。盡管如此，抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)生活質(zhì)量和生理功能的有利影響為透析患者的適度鍛煉提供了理論依據(jù)。

3.5 抗炎治療

抗炎治療可以改善終末期腎病患者的營(yíng)養(yǎng)水平。最近的流行病學(xué)研究指出慢性腎臟病及透析患者普遍存在血清炎癥標(biāo)志物升高[22]。雖然沒(méi)有證據(jù)，但目前認(rèn)為促炎細(xì)胞因子在終末期腎病患者肌肉分解代謝中扮演不可或缺的角色。例如IL-6水平的升高和肌肉蛋白水解增加相關(guān)，并且IL-6受體抗體可以阻斷這種分解代謝。厭食癥和受抑制的營(yíng)養(yǎng)攝入都是炎癥導(dǎo)致的代謝反應(yīng)，IL-6和TNF-α作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的飽中樞而引起厭食癥等[23]。己酮可可堿、白細(xì)胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑，TNF-α受體阻斷劑等，一直被提出作為抗炎治療藥物，其中己酮可可堿是一種可以阻斷TNF-α釋放的藥物，已經(jīng)被允許對(duì)慢性腎臟病4～5期患者進(jìn)行靜脈注射治療，可以減少患者蛋白質(zhì)的分解并提高蛋白質(zhì)合成[24]。最近，Hung等[25]報(bào)道，接受IL-1受體拮抗劑治療4周的維持性血液透析患者血清hs-CRP和IL-6的水平明顯降低，同時(shí)觀察到這些患者血清白蛋白、前白蛋白以及瘦體重的改善。

3.6 磷的管理

磷是一種尿毒癥毒素，高磷血癥是透析患者心血管疾病高發(fā)生率和高死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。磷結(jié)合劑可以緩解血管鈣化，降低心血管事件發(fā)生率和死亡率[27]。有趣的是，透析患者飲食攝入蛋白質(zhì)的量與磷含量密切相關(guān)，并且與血磷濃度呈正相關(guān)[28]，而升高的血磷濃度與血液透析患者的死亡率有關(guān)，與上文中提到的攝入蛋白質(zhì)的量和死亡率的關(guān)系相反，這種差異可以用磷和PEW的關(guān)系來(lái)解釋。Yamada等[29]用腺嘌呤誘導(dǎo)的小鼠模型試驗(yàn)表明，磷可以誘導(dǎo)出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且呈劑量依賴性，最終導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良的進(jìn)展，高磷飲食同時(shí)導(dǎo)致血管鈣化，使用磷結(jié)合劑后可以明確改善這些病理變化。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了慢性腎臟病患者磷管理的重要性，并且凸顯了高磷血癥和PEW之間的聯(lián)系。臨床試驗(yàn)證實(shí)無(wú)論是磷的合理控制是預(yù)防和治療PEW的一種有效手段。

4 小結(jié)

綜上所述，目前已有明確的證據(jù)表明PEW在透析患者中普遍存在，營(yíng)養(yǎng)不良的病因已得到較明確的認(rèn)識(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良與透析患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)，因此，必須進(jìn)行早期、準(zhǔn)確的臨床診斷及評(píng)估，并根據(jù)患者的營(yíng)養(yǎng)不良程度進(jìn)行合理的單項(xiàng)或聯(lián)合對(duì)癥治療。但是目前除了營(yíng)養(yǎng)咨詢、口服營(yíng)養(yǎng)支持操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用較低因而容易實(shí)現(xiàn)外，其余治療方法均存在患者接受度低，臨床研究較少，臨床效果存在很大爭(zhēng)議等問(wèn)題。因此，需開(kāi)展高質(zhì)量的臨床研究，尤其是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床醫(yī)療提供依據(jù)。

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（收稿日期：2017-02-24 本文編輯：李亞聰）