中西醫(yī)結合治療卵巢儲備功能不足脾腎兩虛證25例

李慧芳陳文俊談勇

中西醫(yī)結合治療卵巢儲備功能不足脾腎兩虛證25例

李慧芳1陳文俊2談勇3

卵巢儲備功能不足；補腎健脾；中藥膏方；中西醫(yī)結合

卵巢儲備功能不足（decreased ovarian reserve，DOR）是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量下降，卵巢內(nèi)分泌功能降低，最終導致女性生育力下降的婦科常見病，發(fā)病率約為10%[1]，且逐年上升，若不及早治療，多在1～6年內(nèi)[2]發(fā)展為卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），其發(fā)病機制可能與遺傳基因、自身免疫、環(huán)境、精神、多次取卵等多因素相關[3-11]。目前關于DOR的定義，國內(nèi)外尚未達成共識[12-13]，臨床多采用10mIU/mL＜血清基礎卵泡刺激素（bFSH）＜40mIU/mL水平，結合B超及其他血清學檢查評估卵巢儲備功能，輔助診斷。在治療上主要采取激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT），但費用較高，且具有嚴格的適應證。因此，尋找有效的治療方法，對于防止卵巢功能進一步衰退及提高女性生活質(zhì)量具有重要意義。我們采用中藥膏方聯(lián)合芬嗎通治療DOR脾腎兩虛證25例，同時采用單純芬嗎通治療25例對照觀察，結果如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料2013年10月—2015年10月就診于江蘇省中醫(yī)院生殖醫(yī)學科門診符合納入標準的DOR患者50例，隨機分為治療組25例，年齡24～35歲，平均28.3歲；DOR病程9～43個月，平均24.1個月；體質(zhì)指數(shù)（BMI）16.5～21.8kg/m2，平均19.6kg/m2。對照組25例，年齡25～35歲，平均29.7歲；DOR病程11～40個月，平均27.6個月；體質(zhì)指數(shù)（BMI）16.2～22.6kg/m2，平均19.3kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準[14-18]：（1）年齡：＜40歲；（2）臨床表現(xiàn)：月經(jīng)正常、頻發(fā)或稀發(fā)，月經(jīng)量減少，甚至月經(jīng)停閉或不孕，上述其中一項；（3）性激素測定：月經(jīng)第2～3天查性激素示：10mIU/mL≤bFSH＜40mIU/mL；FSH/黃體生成素（LH）比值≥2.0；bFSH＜10mIU/mL，血清基礎雌二醇（bE2）≥80ng/L；以上三者具備其一即可；（4）超聲檢查：經(jīng)期行陰道超聲檢查示：早卵泡期卵巢體積≤3cm3或雙側竇狀卵泡數(shù)≤6枚。滿足（1）、（2）兩項加（3）、（4）滿足其一即可診斷。中醫(yī)脾腎兩虛型辨證標準[19]的主癥：月經(jīng)提前或推后、月經(jīng)量少、閉經(jīng)或不孕，月經(jīng)色淡質(zhì)??；次癥：腰膝酸軟，頭暈耳鳴，神疲乏力，性欲減退，失眠多夢，心悸，少氣懶言，自汗；舌脈：舌淡黯或淡胖，苔薄白，脈沉細弱；主癥加次癥中的二項，結合舌脈即可。

1.3 納入和排除標準納入標準：符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標準，近3個月內(nèi)未服用任何激素藥物治療者。排除標準：心、肝、腎功能嚴重異常或合并其他內(nèi)分泌疾病者；合并有生殖器官器質(zhì)性病變者；對研究藥物過敏者；子宮及附件手術史、放化療史。

2 方法

2.1 對照組給予芬嗎通（通用名：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，規(guī)格10mg），于月經(jīng)第3天開始服用，1天1片，共28天后停藥，于撤藥性出血第3天開始服下一周期，共3個月經(jīng)周期。

2.2 治療組給予補腎健脾膏方+芬嗎通。芬嗎通劑量用法同對照組。補腎健脾膏方藥物基本組成：黨參300g，炒白術、炒苡仁、茯苓各150g，炒山藥250g，芡實150g，炒白芍200g，川芎、當歸、熟地各100g，仙茅、仙靈脾、覆盆子各120g，菟絲子150g，車前子、五味子各100g，枸杞子150g，女貞子100g，制黃精150g，補骨脂、槲寄生、杜仲、川斷、生黃芪、炙黃芪、陳皮各100g，煨木香150g，蘇葉、蘇梗各100g，砂仁60g。調(diào)和藥：炙甘草60g。膠類：東阿阿膠200g，龜甲膠、鹿角膠各100g。輔料：紅棗300g，桂圓肉、核桃仁、黑芝麻、白果各100g，冰糖、飴糖各200g

隨癥加減：夜寐欠佳者：加夜交藤200g，鉤藤100g，百合干150g，炒棗仁100g；心煩易怒者：加廣郁金、佛手各100g，制香附200g；大便偏稀者：去黑芝麻、核桃仁、當歸、熟地；月經(jīng)量少者：加益母草、石斛各150g，紫丹參100g；四肢不溫者：加桂枝、肉蓯蓉各100g，肉桂60g；潮熱自汗者：加浮小麥500g，地骨皮150g，煅龍牡各100g；納呆食少者：加焦楂曲各100g，炒谷麥芽各300g，制雞金100g。

用法及用量：每日早晚各一湯匙，約20～30g，用開水兌溫服，空腹服用。膏方服用時間為每年10月至次年3月，連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。注意事項：（1）忌濃茶、咖啡、生冷、辛辣刺激食物；（2）如遇感冒、發(fā)熱、腹瀉、經(jīng)期暫停數(shù)日，病愈或經(jīng)凈后繼服；（3）如空腹服用胃脘不適者可改為餐后半小時服用；（4）注重鍛煉、調(diào)暢情志。

2.3 觀察指標

2.3.1 中醫(yī)臨床癥狀及月經(jīng)改善情況參考《中藥新藥臨床研究指導原則》及相關文獻，并結合臨床實際制定月經(jīng)評分表及中醫(yī)證候評分表[19-20]。

2.3.2 治療前后血清性激素水平所有研究對象第1次檢測性激素（包括血清基礎FSH、FSH/LH、E2、LH）均在受試前1個月早卵泡期，即月經(jīng)第2～3天，第2次檢測在末次服藥后月經(jīng)第2～3天抽血，所有取血均在上午8：00～9：00空腹、靜息時肘靜脈采血5mL，用放免法測定。以上均由南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院檢驗科嚴格操作。

2.3.3 治療前后血清抗苗勒管激素（AMH）水平AMH主要是初級卵泡、竇前卵泡、竇卵泡的顆粒細胞分泌的糖蛋白，可以反映原始卵泡池的儲備，且在整個月經(jīng)周期呈相對穩(wěn)定狀態(tài)，故AMH檢測無特殊時間要求，所有研究對象第1次檢測AMH時間為首次就診當日，用藥前或與第1次性激素同時抽?。坏?次檢測時間為末次服藥后月經(jīng)第2～3天抽血，與性激素同時。本試驗采用的試劑盒為抗繆勒氏管激素（AMH）定量檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫法，包裝規(guī)格：96T，購自：廣州市康潤生物科技有限公司）。本檢測指標由南京醫(yī)科大學康本醫(yī)學檢驗所代測。

2.3.4 治療前后卵巢參數(shù)包括卵巢體積（OV）及竇卵泡計數(shù)（AFC）。采用南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院生殖醫(yī)學科B型超聲（型號LOGIQ3彩超）經(jīng)陰道檢測，第1次檢測在所有患者用藥前，第2次檢測在末次服藥后月經(jīng)第2～3天。卵巢體積（cm3）= D1長徑（cm）×D2左右徑（cm）×D3前后徑（cm）× 0.523。

2.4 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)應用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料用（） 表示，組間比較用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[19]并結合臨床實際制定。治愈：治療后月經(jīng)周期恢復正常，各癥狀基本消失，證候總積分值減少≥90%，血清FSH、LH、E2值基本正常，或不孕患者妊娠。顯效：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)量基本正常，各癥狀明顯減輕，證候總積分值減少≥60%，＜90%，血清FSH、LH、E2值較治療前明顯改善。有效：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)量較治療前改善，各癥狀有所減輕，證候總積分值減少≥30%，＜60%，血清FSH、LH、E2值較治療前有所改善。無效：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)量無改善，各癥狀無改變或有加重，證候總積分值減少＜30%，血清FSH、LH、E2值較治療前無大變化。療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分× 100%。

3.2 兩組患者月經(jīng)相關癥狀及中醫(yī)脾腎兩虛型癥狀改善情況比較兩組治療后月經(jīng)相關癥狀及脾腎兩虛癥狀均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組治療后比較，治療組臨床癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組卵巢儲備功能不足患者月經(jīng)積分及中醫(yī)癥候積分比較（分，）

表1 兩組卵巢儲備功能不足患者月經(jīng)積分及中醫(yī)癥候積分比較（分，）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)2 5 2 5治療前治療后治療前治療后月經(jīng)積分1 1 . 6 8 ± 4 . 0 7 4 . 0 8 ± 2 . 3 4 *△1 0 . 5 6 ± 3 . 6 8 6 . 1 6 ± 2 . 2 3 *中醫(yī)證候積分1 1 . 6 0 ± 3 . 7 9 4 . 2 8 ± 1 . 8 6 *△1 1 . 0 4 ± 3 . 5 8 7 . 8 0 ± 2 . 7 7 *

表2 兩組卵巢儲備功能不足患者性激素及AMH變化情況（）

表2 兩組卵巢儲備功能不足患者性激素及AMH變化情況（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；LH：黃體生成素；AMH：血清抗苗勒管激素

組別治療組對照組例數(shù)25 25治療前治療后治療前治療后FSH（mIU/mL）19.45±6.94 9.35±3.44*△20.52±6.71 12.92±4.31* LH（mIU/mL）10.67±4.44 5.65±2.05*△11.31±3.50 7.19±2.12* FSH/LH 2.16±1.22 1.77±0.74 1.95±0.79 1.92±0.78 E2（ng/L）48.55±20.15 71.61±10.23*△49.79±21.93 58.16±8.51 AMH（ng/mL）2.50±1.11 3.49±1.02*△2.39±0.91 2.80±0.92*

3.3 兩組生殖激素及AMH水平變化情況比較治療組治療后FSH、LH較治療前下降，E2、AMH較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組治療后FSH、LH較治療前下降，AMH較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但E2治療前后無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組FSH/LH與本組治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后比較，治療組在降低FSH、LH及升高E2、AMH方面均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），在FSH/LH方面兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

3.4 兩組患者治療前后卵巢體積及竇卵泡計數(shù)變化情況比較兩組治療后竇卵泡數(shù)量及卵巢體積均較治療前增加（P＜0.05）；兩組治療后比較，在增加竇卵泡數(shù)量方面，治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），但在增加卵巢體積方面兩組對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組卵巢儲備功能不足患者卵巢體積及竇卵泡計數(shù)變化情況（）

表3 兩組卵巢儲備功能不足患者卵巢體積及竇卵泡計數(shù)變化情況（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)25 25治療前治療后治療前治療后卵巢體積（cm3）3.10±0.77 4.21±0.72* 3.12±0.95 3.92±0.74*竇卵泡計數(shù)（枚）4.42±1.09 6.41±1.09*△3.40±1.11 5.43±1.11*

3.5 兩組臨床療效比較治療組25例中治愈2例，顯效10例，有效11例，無效2例，總有效率92.0%；對照組25例中治愈1例，顯效6例，有效8例，無效10例，總有效率60.0%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療3個月后其中治療組生化妊娠2例，兩組均無臨床妊娠。

4 討論

對于DOR患者，不管采取何種治療方法，均應首先評估其卵巢功能及反應性，以免延誤或過度治療。預測卵巢儲備功能的主要指標有年齡、bFSH、bE2、AMH、抑制素B（INHB）、AFC、OV[21]。上述指標中，年齡被認為是評估卵子質(zhì)量的最好預測指標。對于婦產(chǎn)科醫(yī)生來說，評估卵巢功能最常用可行的指標為bFSH[22]。隨著研究的不斷深入，現(xiàn)亦有證據(jù)支持AMH具有比bFSH更佳的預測價值[23]，可直接、獨立預測卵巢反應性，但因不同廠家試劑盒檢測方法不同，各學者報道數(shù)值差別比較大。由于卵巢儲備功能的下降是一個緩慢漸進性過程，文獻研究指出當卵巢功能下降早期，INHB、AMH下降早于bE2升高，早于bFSH升高，故bE2、INHB、AMH敏感性大于bFSH。當卵巢功能進一步衰退，則預測的準確為AMH＞INHB＞bFSH＞bE2[23]。故需要臨床醫(yī)生根據(jù)實際情況具體綜合分析。另外，通過竇卵泡計數(shù)（AFC）預測卵巢儲備功能，具有準確性高、成本低等優(yōu)點，其預測價值優(yōu)于bFSH，與AMH相當，是評估卵巢儲備功能和反應性的最佳單一指標[24]。在治療上，西醫(yī)多采用HRT，本研究所用藥物為臨床常用藥芬嗎通，可提高體內(nèi)雌激素水平，恢復衰退的卵泡功能，調(diào)整月經(jīng)周期，使用方便且見效快，但停藥后復發(fā)率高，長期應用時存在一定副作用，可能會增加乳腺癌、卵巢癌風險[25]。這些都增加了患者的心理負擔，影響了患者的依從性，激素治療潛在的致癌風險也限制了它在臨床的長期應用。

中醫(yī)無此病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“月經(jīng)過少”、“經(jīng)水早斷”、“閉經(jīng)”、“血枯”、“經(jīng)斷前后諸證”、“不孕”等范疇，且臨床發(fā)現(xiàn)DOR患者中醫(yī)辨證多為脾腎兩虛型，故以補腎健脾、益氣養(yǎng)血為大法。膏方是一種經(jīng)特殊處理制成的中藥制劑，具有悠久歷史，有調(diào)、補、防、治四大功效，包含著“救偏卻病”雙重意義，是一種集預防和治療作用于一體的個性化的給藥方式，也體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的思想理念，且療效穩(wěn)定、持久、安全。本研究所用補腎健脾膏方中所用方藥，實為劉奉五四二五合方主補腎、四君子湯主健脾，兩方為主共調(diào)臟腑氣血陰陽，并結合患者臨床實際酌情加減而成，包含了以龜甲膠、鹿角膠、阿膠等血肉有情之品大補腎精，當歸、熟地黃、杜仲、川斷、補骨脂、菟絲子、仙靈脾、黃精等補益壯陽，黨參、生炙黃芪、炒白術、炒山藥、炒芡實、炒苡仁等益氣健脾，另加陳皮、蘇葉梗、砂仁等在健脾之時可制約膏方之滋膩，助其運化吸收，補中寓攻，攻補兼施，以補為主。諸藥共奏補腎健脾、調(diào)理臟腑氣血、先后二天同調(diào)之功效，正符合本研究DOR患者的病機。

本研究結果顯示，運用中西醫(yī)結合治療在改善月經(jīng)及臨床癥狀、降低FSH及LH、升高E2及AMH，增加竇卵泡數(shù)量、總療效等方面均優(yōu)于西藥組（P＜0.05），可明顯改善患者卵巢儲備功能及內(nèi)分泌激素水平，促進月經(jīng)周期恢復，緩解卵巢功能，提高女性生活質(zhì)量和生殖能力。補腎健脾膏方臨床效果顯著，能在一定程度上延緩甚至逆轉卵巢衰老的進程，文獻研究顯示其作用機制可能與膏方益腎填精、養(yǎng)血活血之功效有關[26-27]。（病例收集單位為第1作者研究生期間實習單位）

［1］L o utr a d i s D，D r a k a k i s P，Milingo s S，e t al.A l t e r na t i v e Ap proaches in the Management of Poor Response in Controlled Ovarian Hyperstimulation（COH）［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，2003，997（997）：112-119.

［2］韓玉芬，程淑蕊.卵巢儲備功能下降的預測及治療［J］.中國計劃生育學雜志，2007，2（136）：117.

［3］Whi tw o rt h K W，B ai rd DD，St eine r A Z，e t al.A n ti-Müllerian Hormone and Lifestyle，Reproductive，and Environmental Factors Among Women in Rural South Africa［J］.Epidemiology，2015，26（3）：429-435.

［4］Jiao X，Q in C，L i J，e t al.C yt ogene t i c anal ys i s o f 531 Chine s e women with premature ovarian failure［J］.Human Reproduction（Oxford England），2012，27（7）：2201-2207.

［5］羅愛月，楊書紅，王世宣.卵巢衰老的研究進展［J］.實用醫(yī)學雜志，2011，27（20）：3800-3802.

［6］楊瑤，張平，劉紅.腹腔鏡雙側卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剔除術對卵巢儲備功能及生育的影響［J］.中國婦幼保健，2015，30（13）：2116-2117.

［7］肖曉娟，張曉平.腹腔鏡手術致卵巢損傷的危險因素分析［J］.吉林醫(yī)學，2015，36（9）：1823.

［8］Xu M Y.The v al u e o f‘Zhi w ei b ing'in t he tr ea tm en t an d prevention of early ovarian failure［J］.Modern Journal of integrated traditional and western medicine，2010，19（26）：3365-3366.

［9］韓瑩，張云山.卵巢儲備功能檢測的研究進展［J］.實用醫(yī)學雜志，2015，31（4）：523-525.

［10］何方方.女性生育力及其影響因素［J］.實用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（1）：1-2.

［11］李春燕，明蕾，張露，等.多次采卵手術對卵巢儲備功能的影響［J］.武漢大學學報（醫(yī)學版），2014，35（3）：447-449，453.

［12］Er g u n B，O zsurm eli M，D u n d a r O，e t al.Change s in Markers of Ovarian Reserve Following Laparoscopic Ovarian Cystectomy［J］.J Minim Invasive Gynecol，2015，22（6）：997-1003.

［13］F e rr a r e tt i A P，L a Ma rc a A，F(xiàn) a us e r B C，e t al.ESHRE consensus on the definition of'poor response'to ovarian stimulation for in vitro fertilization：the Bologna criteria［J］. Hum Reprod，2011，26（7）：1616-1624.

［14］于傳鑫，李誦弦.實用婦科內(nèi)分泌學［M］.第2版.上海：復旦大學出版社，2004：100.

［15］樂杰.婦產(chǎn)科學［M］.第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

［16］陳士嶺.卵巢儲備功能的評價［J］.國際生殖健康/計劃生雜志，2009，2（5）：281-286.

［17］We bb e r L，D a v ie s M，A n d e rs on R，e t al.ESHRE Gu i d e line：management of women with premature ovarian insufficiency.［J］.Human Reproduction，2016，31（5）：1-12.

［18］Tian X，Ma RH，Wei M，e t al.T r a d i t ional Chine s e Medicine for Diminished Ovarian Reserve：A Systematic Review and Meta-analysis［J］.中草藥，2014，6（2）：93-102.

［19］國家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導原則［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：238.

［20］彭艷麗.補腎填精法治療卵巢儲備功能下降的臨床研究［J］.中醫(yī)藥導報，2015，21（17）：70-72.

［21］陳文俊，李慧芳，周蓓蓓，等.卵巢儲備功能低下評估及治療方法研究進展［J］.實用醫(yī)學雜志，2016，32（01）：19-22.

［22］Co mm i tt ee o p inion no.618：O v a r ian r e s e rv e t e st ing［J］. Obstet Gynecol，2015，125（1）：268-273.

［23］R aei ss i A，To rk i A，Mo r a d i A，e t al.A ge-sp e c i f i c s e rum anti-mullerian hormone and follicle stimulating hormone concentrations in infertile Iranian women［J］.Int J Fertil Steril，2015，9（1）：27-32.

［24］武學清，孔蕊，田莉，等.卵巢低反應專家共識［J］.生殖與避孕，2015，35（02）：71-79.

［25］陳醒，周應芳，白文佩.絕經(jīng)期激素替代治療的相關腫瘤風險研究進展［J］.國際婦產(chǎn)科學雜志，2016，43（5）：489-492.

［26］張麗娟，陶仕英，趙丕文，等.細胞凋亡途徑探討二仙湯治療大鼠卵巢早衰實驗研究［J］.世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2015，17（4）：812-818.

［27］陳嬙，李文蘭，丁振鐸，等.中藥植物雌激素雙向調(diào)節(jié)的機制研究［J］.哈爾濱商業(yè)大學學報（自然科學版），2014，30（2）：138-141，153.

（收稿：2016-12-24修回：2017-02-08）

1浙江省桐鄉(xiāng)市婦幼保健院婦產(chǎn)科病區(qū)（桐鄉(xiāng)314500）；2浙江省中醫(yī)院婦科（杭州310006）；3南京中醫(yī)藥大學（南京210029）

談勇，Tel：13951942495；E-mail：xijun1025@163.com