老年代謝綜合征人群胱抑素C濃度研究

張 鯤 張嬋媛 陳 劍 魯炳懷

(民航總醫院檢驗科， 北京 100123)

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老年代謝綜合征人群胱抑素C濃度研究

張 鯤 張嬋媛 陳 劍 魯炳懷*

(民航總醫院檢驗科， 北京 100123)

目的 探討老年代謝綜合征(metabolic syndrome， MS)人群胱抑素C(cystatin C，Cys C)濃度及其與MS主要組分及胰島素敏感指數(homeostasis model assessment of insulin resistance， HOMA-IR)之間的關系。方法 參加體檢的404例老年人(>60歲)及60例無MS組分的非老年人(≤ 60歲)納入本研究，測定MS主要組分、空腹胰島素(fasting insulin， FINS)、Cys C、血清肌酐(serum creatinine， SCr)等指標；按MS診斷標準將老年人群分為MS組與非MS組，進一步按MS組分分組，分析不同組間Cys C差異及其與MS組分間的關系。結果 研究人群Cys C性別差異無統計學意義(P>0.05)，MS組Cys C濃度顯著高于非MS組(1.10±0.25vs1.02±0.25，P<0.01)，隨著研究人群含有MS組分的增多，Cys C顯著增高(P<0.05)，其靈敏度優于SCr及估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate， eGFR)；多元逐步回歸分析表明體質量指數(body mass index， BMI)、三酰甘油(triglyceride， TG)、HOMA-IR是Cys C獨立影響因素。結論 隨著研究人群MS組分數增加， Cys C顯著上升，可作為老年MS人群早期腎功能損傷及心血管疾病(cardiovascular disease， CVD)危險性評估的指標。

代謝綜合征;胱抑素C; 早期腎功能損傷

代謝綜合征(metabolic syndrome， MS)是一組包括肥胖、血脂代謝紊亂、糖尿病(diabetes mellitus， DM)/糖耐量受損(injured glucose tolerance， IGT)及高血壓等與代謝有關疾病的總和，MS人群心血管疾病(cardiovascular disease， CVD)與慢性腎病(chronic kidney disease， CKD)患病率顯著高于正常人群[1-3]。MS的上述組分同時也是CVD的高危因素。此外，CKD是CVD的重要的風險因子之一，如何對MS人群進行篩查，發現早期腎功能損傷，減少CKD發生率，對CVD危險性進行評估，及早的干預治療成為研究關注的問題。近年來研究[4-5]表明胱抑素C(cystatin C， Cys C)是目前評估腎小球濾過率的最佳實驗室指標，同時可用于心腦血管發生率與病死率的風險評估，在老年人群中Cys C與病死率顯著相關，可作為該人群CVD患病與死亡的獨立性預警指標[6]。本次研究中筆者對參加體檢的老年人群Cys C及其與MS組分相關性進行分析，探討其在老年人群中早期腎功能損傷篩查及CVD危險性評價中的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2010年7月至2013年6月期間，民航總醫院體檢中心參加常規體檢的404例老年人(>60歲)納入此次研究，平均年齡(68.2 ± 9.7)(60～88)歲，其中男性228人，女性176人。同時選擇無MS組分的非老年健康人群(≤60，35～60歲)60例作為對照組。根據姓名、出生日期、病歷號等信息對重復人員進行了剔除，重復人員僅選取最近一次體檢的數據為研究數據。身高、體質量、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)等指標在體檢時記錄或測定。排除標準：目前處于治療期的急慢性感染、手術、貧血、肝腎功能不良、服用降糖降脂藥物、心腦血管疾病等人群。

1.2 標本采集與檢測

清晨空腹肘靜脈采血，測定空腹血糖(fasting plasma glucose， FPG)、三酰甘油(triglyceride， TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)、血肌酐(serum creatinine， SCr)、Cys C等生物化學項目。所有測試均由專業人員在樣本采集2 h內在日本Olympus AU640全自動生化分析儀分析，不能及時檢測的項目分離血清后于-80 ℃冰箱保存待測。試劑由北京利德曼生化技術有限公司提供。其中Cys C采用免疫比濁法測定，線性范圍0.2～8.0 mg/L。空腹胰島素(fasting insulin， FINS)試劑由羅氏公司(Roche)提供，在羅氏Cobas e601電化學發光全自動免疫分析儀上測定。并按模型計算胰島素敏感指數(homeostasis model assessment of insulin resistance， HOMA-IR): HOMA-IR(mmol×mIU·L-2)=[FINS ( μIU/mL) × FPG(mmol/L)]/22.5。估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate， eGFR)按適合國內人群的MDRD方程計算：eGFR(mL·min-1·1.73 m-2)=186×(SCr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742·女)× 〔1.233·中國人〕[7]。

1.3 MS診斷標準

研究采用 2004年中華醫學會糖尿病學分會(Chinese Diabetes Society， CDS)根據國內研究成果提出的適合中國人群的MS診斷標準[3]。CDS標準：具備以下4項組分中的3項或全部者為MS病人: 1) 超重和(或)肥胖：體質量指數(body mass index， BMI)≥25.0 kg/m2;2) 高血糖： FPG≥6.1 mmol/L和(或)2 h餐后血糖(2 h postprandial plasma glucose， 2hPG)≥7.8 mmol/L和(或確診為糖尿病并治療者); 3)高血壓： SBP/DBP≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或已確診為高血壓; 4)血脂紊亂：空腹TG≥1.7 mmol/L及(或)空腹血HDL-C<0.9 mmol/L(男)或<1.0 mmol/L(女)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 無MS組分的老年人組與非老年人對照組間比較

無MS組分的老年人群(92例)與≤60歲的正常對照組(60例)的腎功能損傷指標的比較，結果顯示兩組間Cys C、SCr、eGFR差異均存在統計學意義(P<0.01)， 說明老年人群與非老年人群相比，腎小球濾過功能有所下降，Cys C隨年齡增高有上升趨勢，詳見表1。

2.2 老年人群血清Cys C與MS主要組分之間的關系

1)根據性別與CDS標準確定的MS主要組分，分別將老年人群分為不同組，結果表明Cys C在肥胖、高血壓、IGT、血脂異常人群中高于對照組，同時MS人群與正常對照組相比，Cys C也呈顯著增高(P<0.05)，與Cys C相比，SCr與eGFR則靈敏度較差，同時男性Cys C雖高于女性，但差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

2)參照CDS標準，將受試人群按其包含MS的主要組分數目(n)分為5組：0 組(n=0)，1組 (n=1)，2 組 (n=2)，3 組 (n=3)，4 組 (n=4)，組間兩兩比較用LSD法，統計結果顯示隨著MS的組分數的增加，Cys C與HOMA-IR有顯著上升的趨勢(P<0.05)，eGFR亦有下降趨勢，但不及Cys C變化顯著，SCr在各組間差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表1 無MS組分的老年人對照組與非老年人對照組Cys C比較

MS：metabolic syndrome； Cys C:cystatin C; SCr：serum creatinine; eGFR:estimated glomerular filtration rate.

表2 老年人群血清Cys C濃度與MS主要組分之間關系

△1 mmHg=0.133 kPa;*P<0.05;**P<0.01vsthe other group of the same item; Cys C:cystatin C; MS：metabolic syndrome；BMI：body mass index; FPG:fasting plasma glucose; TG:triglyceride; HDL-C:high density lipoprotein-cholesterol;SCr：serum creatinine; eGFR:estimated glomerular filtration rate.

表3 研究人群血清Cys C濃度隨MS主要組分增加的變化趨勢

Cys C:cystatin C; MS：metabolic syndrome；HOMA-IR： homeostasis model assessment of insulin resistance；eGFR:estimated glomerular filtration rate; SCr:serum creatinine.

3)多元線性回歸(Stepwise法)分析,以Cys C為因變量，導入多元線性逐步回歸方程中的所有自變量包括年齡、MS主要組分(FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI)、HOMA-IR，分析上述因素對于Cys C的影響。不包括eGFR以及SCr等腎功能指標。上述納入回歸方程分析指標均為計量資料。結果顯示TG、 BMI、HOMA-IR是Cys C的獨立影響因素，回歸模型F=5.613，P=0.018，線性回歸模型確定系數R2=0.302，偏回歸系數β及標準化回歸系數r，詳見表4。

表4 血清Cys C濃度影響因素的多元線性回歸分析結果

β: partial regression coefficient;r: standardized regression coefficient；Cys C:cystatin C;TG:triglyceride；BMI：body mass index; FPG:fasting plasma glucose; HOMA-IR：homeostasis model assessment of insulin resistance.

3 討論

本次研究顯示老年人群MS患病率高達22.3%，高于一般成人的患病率14%～16%[3]。MS的組分均為CVD的危險因素，因此該人群CVD發病率與病死率增高，并與腎功能損傷密切相關[8]，在MS人群盡早發現早期腎功能損傷，對降低病死率具有重要意義。Cys C是一種相對分子質量為13 000堿性非糖基化蛋白，由有核細胞產生，無組織特異性，具有穩定的生成速度和循環水平，自由通過腎小球基底膜，腎小管重吸收后代謝，無分泌，被認為是反映腎小球濾過功能損傷的理想指標[4，9]。患有MS的老年人群易出現微量蛋白尿并進展為CKD[10]，此外，研究[11]表明DM或高血壓人群并發微白蛋白尿時，早期腎功能受損，Cys C濃度顯著升高，而SCr無顯著變化，因此，可考慮將Cys C作為MS老年人群(多伴有高血壓或IGT/DM)早期腎功能損傷的篩查指標。

此外，Shlipak等[12]在一份隨訪6年的研究報道中證實Cys C濃度升高與CVD發病率呈顯著相關，并認為早期腎功能損傷人群Cys C濃度上升是導致其CVD病死率上升的原因；Luc等[13]在一項以50～59歲男性人群為對象的研究中發現Cys C可獨立用于預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease， CHD)的發病率。在老年人群(>65歲)中，Cys C濃度上升，腎功能早期損傷的同時，常伴有CVD危險概率升高，因此，Cys C不僅是反映腎小球濾過功能的敏感標志物，又可作為CVD的獨立性預警指標[4]。

本研究顯示Cys C濃度在肥胖、血脂代謝紊亂、IGT、高血壓人群中顯著上升，其靈敏度優于SCr及eGFR等傳統腎小球濾過功能指標，同時，Cys C與MS的主要成分BMI、TG及FPG呈獨立性相關，控制HOMA-IR后其相關性依然存在。目前認為脂代謝異常為心腦血管疾病的重要危險因素。TG多以極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein， VLDL)循環于血中， VLDL如轉變為小而致密LDL，可致血管內皮的損傷，引起心腦血管疾病的發病率明顯上升。Larsson等[14]發現Cys C與TG濃度呈顯著正相關，TG濃度增高與CKD發病率密切相關。脂代謝異常誘發血管內皮損傷，包括腎小血管內皮受損引發早期腎功能損傷，致Cys C濃度升高，因此，Arpeg?rd等[15]建議Cys C除了作為腎小球濾過功能的敏感指標外，也可作為心腦血管硬化的獨立性危險指標。BMI作為肥胖的指標，與Cys C濃度的正相關已見于報道[16-17]，筆者在研究中也發現了這一關系的存在，多元線性回歸分析顯示BMI是血清Cys C濃度的獨立性影響因素。肥胖人群豐富的脂肪細胞可分泌大量的炎性因子(腫瘤壞死因子-α等)引起血管內皮的損傷，若損傷發生在腎臟小血管，可致腎小球濾過功能受損，血清Cys C濃度上升[18-19]。筆者在研究中還注意到Cys C濃度與FPG、HOMA-IR濃度呈顯著正相關，與以往研究[14]中DM人群Cys C濃度上升的結果相似，Cys C可用于1型與2型DM人群早期腎功能損傷的診斷與預防。曾有研究[20-21]證實慢性腎衰竭與HOMA-IR下降關系密切，老年MS人群HOMA-IR異常，血管內皮受損，可導致該人群Cys C濃度升高。

綜上所述，MS的多種組分均可致Cys C濃度上升，因此，Huang 等[17]建議將Cys C濃度作為MS人群的標志物之一，對老年人群的進一步統計結果顯示，隨MS組分數的增加，Cys C濃度將顯著上升，而eGFR及SCr變化的靈敏度略差，Ix 等[22]的研究顯示肌酐清除率下降時，SCr無明顯變化，而Cys C濃度已有顯著升高，可以推測在MS老年人群中Cys C對于早期腎損傷篩查及其隨MS主要組分的變化的靈敏度優于SCr與eGFR。Cys C用于篩查MS人群早期腎功能損傷，評估CVD危險性時更為靈敏。Retnakaran等[23]在年輕人群的調查中也發現Cys C濃度與CVD危險因素，如HOMA-IR、腹圍、BMI等關系密切，雖然本研究的對象為>60歲的老年人，但研究結論相似。

對無MS組分的老年人群與非老年人對照組的血清Cys C濃度分析中發現老年組Cys C濃度高于非老年組，且老年人群中Cys C濃度與年齡呈顯著正相關，說明Cys C隨年齡的增長有增高的趨勢，在老年人群中常規檢測對于篩查早期腎損傷與心腦血管病的意義更大。此外，本研究中男性Cys C雖然高于女性，但差異無統計學意義，Cys C濃度的性別差異報道不一，還有待更大規模的研究。

本次研究對404例老年人群的Cys C濃度與MS主要組分的關系進行了探討，證實老年MS人群的血清Cys C濃度可敏感反映早期腎功能損傷，并與CVD發病的危險因素，如肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗等關系密切，可作為該人群未來進展為CKD及CVD的獨立性預警指標，有助于臨床篩查MS人群早期腎功能損傷或預警心腦血管疾病的發生，進行有效的干預與治療，降低MS人群的CKD及CVD的發病率與病死率。

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編輯 陳瑞芳

Study on the serum cystatin C in the elderly population with metabolic syndrome

Zhang Kun， Zhang Chanyuan， Chen Jian， Lu Binghuai*

(DepartmentofLaboratoryMedicine，CivilAviationGeneralHospital，Beijing100123，China)

Objective To investigate the change of serum cystatin C level and its relationship with metabolic syndrome (MS) main components and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) in elderly population with MS. Methods A total of 404 Beijing elderly inhabitants (>60 years， age ranged 60-88 years) and 60 control persons (≤60 years, age ranged 35-60 years) without MS components were enrolled into the present study， and the data including MS components， fasting insulin (FINS)， serum creatinine (SCr) and cystatin C were tested and some parameters such as HOMA-IR and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were measured; according to MS criteria defined by Chinese Diabetes Society， the elderly subjects were divided in to MS and non-MS， and the groups with abnormal MS components， respecitively. Results Cystatin C indicated no significant differences between male and female(P>0.05)， and higher in MS than in non-MS(1.10±0.25vs1.02±0.25，P<0.01). Furthermore， with the graded increase of MS components， serum cystatin C showed a progressive rise， with its sensitivity higher than that of SCr and eGFR; In addition， the multiple regression (Stepwise method) showed that the body mass index (BMI)， triglyceride (TG) and HOMA-IR were also the independent influencing factors of serum cystatin C. Conclusion With the deterioration of the metabolic abnormality of the study population， serum cystatin C showed an increasing tendency and it may be taken as a screening marker of early nephropathy and a predicting index of cardiovascular disease (CVD) in MS population.

metabolic syndrome; cystatin C; early nephropathy

北京市科委首都臨床特色應用研究(Z141107002514036)。This study was supported by Beijing Municipal Science & Technology Commission of China(Z141107002514036).

時間：2017-07-16 17∶23 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170716.1723.022.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.04.010]

R589

2017-05-09)

*Corresponding author， E-mail：zs25041@126.com