原發性卵巢功能不全對病人糖脂代謝及生物化學指標的影響

李 雪 阮祥燕，2* 王虎生 李揚璐 趙 越 谷牧青 杜 娟 宋菁華 金鳳羽 Alfred O. Mueck，2

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科內分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學婦產醫院絕經內分泌中心，圖賓根 D-72076，德國)

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原發性卵巢功能不全對病人糖脂代謝及生物化學指標的影響

李 雪1阮祥燕1，2*王虎生1李揚璐1趙 越1谷牧青1杜 娟1宋菁華1金鳳羽1Alfred O. Mueck1，2

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科內分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學婦產醫院絕經內分泌中心，圖賓根 D-72076，德國)

目的 比較原發性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency， POI)病人、絕經期婦女及正常體檢女性的性激素、糖脂代謝及其他生物化學指標之間的差異，以期提高對POI病人健康狀況的關注程度。 方法 納入108例POI病人、114名絕經期女性、63例正常體檢女性，分別測量其性激素、糖脂代謝、其他生物化學指標(相關檢測試劑盒的批間誤差、批內誤差控制在3% ～ 5%)。 結果 3組之間體質量指數(body mass index，BMI)差異無統計學意義 (P>0.05)，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。總膽固醇(total cholesterol，TC)、空腹胰島素[fasting insulin，FINS]、胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)POI組與絕經組的測量值均明顯大于對照組(P<0.05)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)和睪酮(testosterone，T)濃度明顯低于對照組(P<0.05)。結論 本研究中POI病人的TC、FINS、HOMA-IR、HDL-C已經達到絕經期女性水平 (P<0.05)，長期發展可能影響病人的生活質量，臨床醫生應及早對POI病人進行干預與治療。

原發性卵巢功能不全；更年期；糖脂代謝；性激素

目前國內對原發性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency， POI)病人的各項代謝指標研究的文章還比較少，本文首次將POI病人的糖脂代謝指標，其他生物化學指標與生理性絕經女性的指標進行比較，探索病理性早絕經的POI病人的各代謝指標與生理性絕經女性之間是否存在差別，以期增加社會對POI病人健康狀況的關注。

卵巢功能不全被定義為40歲之前由于卵巢早老化(3～10年)引起的卵巢功能不足[1]。以至少連續4個月的閉經或月經紊亂，合并至少間隔4周2次血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)值大于25 IU/L為特征[2]。目前國外報道的POI發病率為1%[3]，而國內的報道[4]顯示其發病率已達1 %～ 3.8 %。POI病人由于體內始基卵泡池耗竭，使其體內激素濃度過低，目前已有研究[5-6]表明雌激素的缺乏可能與糖脂代謝類疾病的發生有關。絕經婦女，由于卵巢功能生理性的退化，其糖脂代謝也可能發生病理性改變。

如果病人無生育要求，POI病人常常不被重視，會導致早死風險明顯增高等問題，但中國尚缺乏有關早絕經對女性不良影響的研究。生理性絕經和早絕經的POI病人的各項代謝指標之間是否存在差異？病理性早絕經的POI病人的糖脂代謝指標是否會提前惡化到相差十余年的更年期病人水平呢？本研究將對這些問題進行探討。借此初步揭示POI病人的健康危險因素，以期引起婦產科醫生、其他專科醫生及病人本人對POI的重視，采取早防治，力爭將POI病人的部分可控危險因素降到最低，使POI病人在就診時獲得正確的指導，以緩解POI對病人身心健康造成的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2015年11 月至2017 年4月于首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診的符合診斷標準的年齡在20至40歲之間的POI病人108例(POI組)；年齡超過45歲，持續12個月不來月經且FSH值>40 U/L的自然絕經女性114例(絕經女性組)；卵巢儲備功能正常且年齡在20至40歲之間的正常體檢者或有雙向基礎體溫的輸卵管不孕病人63例(對照組)納入本研究。所有病人均知曉本次研究，并同意參加。

排除標準：①卵巢手術史；②近3個月服用過激素、降糖、降脂類藥物；③糖尿病；④合并高血壓或心血管疾病；⑤合并肝腎疾病。

1.2 診斷標準

1)POI的診斷標準：婦女在40 歲之前出現血FSH>25 U/L(2次檢查至少間隔4周)，并至少存在持續4個月的閉經或月經紊亂為卵巢早衰[1-2]。

2)絕經的診斷標準：婦女持續12個月不來月經且FSH值>40 U/L[7]。

1.3 觀察及測量指標

1)測量受試者的基本參數： 年齡、體質量、身高，計算體質量指數(body mass index， BMI)=體質量(kg)/身高2(m2)。對于月經規律者于月經5d內抽血，不規律或閉經者可于月經任意時間抽血，B超下無優勢卵泡。抽血要求至少空腹12 h，早晨8∶00～11∶00肘靜脈采血。

2)測定受試者的性激素指標：雌二醇(estradiol，E2)、FSH 、血清睪酮(testosterone，T)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)。

3)測定受試者的糖脂代謝指標：空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG) 、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG) 、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C) 、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)，對部分病人檢測載脂蛋白A1 (apolipoprotein A1，Apo A1) 、載脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B) 、脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]。胰島素抵抗和敏感性的評估采用胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，其計算方法為：HOMA-IR=[FPG(mmol·L-1)×FINS (mIU·L-1)]/22. 5。

4)測定受試者的其他生物化學指標： 皮質醇(cortisol，C) 、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、C 反應蛋白(C reactive protein，CRP)。

5)測定對照組、POI組的卵巢儲備功能： 抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)、抑制素B(inhibin B，INHB)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 各組間一般情況、性激素濃度、卵巢儲備功能的比較

FSH、LH、E2在3組間比較總體分布差異有統計學意義，研究進一步提示兩兩比較差異均存在統計學意義(P<0.05)。睪酮、FSH/LH在3組間比較總體分布差異存在統計學意義，研究進一步提示絕經組、POI組這2組與正常對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)。絕經組與POI組間差異無統計學意義(P>0.05)，AMH、INHB濃度POI組與正常對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)。3組間的BMI差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 糖脂代謝指標及生物化學指標的比較

TSH、C、CRP、Apo A1 3組間差異無統計學意義(P>0.05)，TC、HDL-C、FINS、HOMA-IR 3組比較總體分布差異有統計學意義，研究進一步提示絕經組、POI組這2組與正常對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)，而絕經組與POI組間則差異無統計學意義(P>0.05)。ApoB、FPG 3組間比較總體分布差異有統計學意義，研究進一步提示，絕經組與其余2組比較差異有統計學意義，而POI組與對照組之間差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

3 討論

3.1 POI與脂代謝

性激素參與人體的多種代謝途徑[8-10]， Knopp等[11]的研究表明血液系統中較高的雌激素濃度，特別是17β-雌二醇，能夠增加HDL-C并降低LDL-C濃度。雌激素可能通過抑制肝臟酯酶降低血脂濃度[12-13]，也有文獻[14]報道其通過與肝細胞上的雌激素受體(estradiol receptor，ER)結合，增強肝臟對乳糜微粒的清除，進而發揮降脂的作用。本研究顯示POI病人的TC濃度較對照組明顯升高，差異有統計學意義，其血脂濃度已接近絕經組。國內外的研究[15-16]顯示TC濃度的升高意味著患心血管疾病風險的升高，所以POI病人患心血管疾病風險較高。

后續研究可以比較不同分型POI病人[17]的血脂差異，這也為將來的研究提供了思路。

3.2 POI與糖代謝

有研究[18-20]表明雌激素的缺乏能增加胰島素抵抗，Gravholt 等[18]研究發現，Turner 綜合征病人雌激素缺乏，其胰島素抵抗增加，當這些病人進入青春期后，如果使用雌激素替代療法，胰島素抵抗程度會降低，其糖耐量異常也得到糾正。González等[19-20]也證實雌激素能夠增加胰島素受體的數量。本項研究將更年期與POI病人的胰島素、HOMA-IR進行比較之后，發現兩者的胰島素、HOMA-IR差異無統計學意義。

表1 各組間基本信息及性激素、卵巢儲備功能指標的比較

aP< 0. 05vsGroup 1；bP< 0. 05vsGroup 2；Group 1: POI; Group 2: perimenopausal / menopausal women ; POI: premature ovarian insufficiency; BMI: body mass index; FSH: follicle stimulating hormone; LH: luteinizing hormone; E2: estradiol; T: testosterone; AMH: anti-Müllerian hormone; INHB: inhibin B.

表2 各組間糖脂代謝指標、生物化學指標的比較

aP< 0. 05vsGroup 1，bP< 0. 05vsGroup 2; Group 1: POI; group 2: menopause female ; POI: premature ovarian insufficiency; TSH: thyroid stimulating hormone; C: cortisol; FINS: fasting insulin; FPG:fasting plasma glucose; TC: total cholesterol; TG: triglyceride; HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol; Apo A1: apolipoprotein A1; Apo B: apolipoprotein B; Lp(a) : lipoprotein a; CRP: C reactive protein ; HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance.

兩者的胰島素、HOMA-IR均大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，一方面說明POI病人的胰島素抵抗已經與更年期婦女相近，其患糖尿病風險增高；另一方面也從側面印證雌激素可能增加胰島素敏感性。

3.3 POI與雄激素濃度

目前已經有研究[21-22]表明POI病人相比于同年齡正常人，對性生活的總體滿意程度有所下降，而本研究顯示POI病人的雄激素濃度比對照組明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，其雄激素濃度與絕經組相近。雄激素被認為是女性正常性腺功能的基礎，雄激素的缺乏可能會導致性功能障礙，尤其是性欲缺乏，性反應低下[23]。今后可以進一步研究POI病人的性功能低下是否是由雄激素濃度過低引起。進而試圖為性功能低下的POI病人提供可行的解決方法。

盡管本研究首次將POI病人與生理性絕經婦女進行比較，但是本研究納入的樣本量較少，得出的結論尚需進一步驗證，接下來本課題組將以本次研究為基礎，進一步擴大樣本量，并繼續對POI病人將來是否發生心血管疾病、糖尿病及其他代謝類疾病進行跟蹤隨訪，以建立與完善中國的POI 數據庫。

總之，本研究顯示POI病人的性激素、部分糖代謝、脂代謝指標可能已接近更年期婦女水平，這增加了代謝類或心血管類疾病的發生風險，此外POI病人的雄激素濃度也有所下降。身心健康受到巨大威脅的POI病人應該受到臨床醫生的足夠重視，臨床工作中應對POI病人的性激素、糖脂代謝等指標進行密切觀察，以對POI病人進行早期干預與治療，將POI對病人慢性病發生率及遠期生存率的不利影響降至最低。

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編輯 孫超淵

Effects of primary ovarian insufficiency on glucose and lipid metabolism and biochemical parameters in patients

Li Xue1， Ruan Xiangyan1，2*， Wang Husheng1， Li Yanglu1， Zhao Yue1， Gu Muqing1， Du Juan1， Song Jinghua1， Jin Fengyu1， Alfred O. Mueck1，2

(1.DepartmentofGynecologicalEndocrinology，BeijingObstetricsandGynecologyHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100026，China; 2.SectionofEndocrinologyandMenopause，DepartmentofWomen’sHealth，UniversityofTubingen，TubingenD-72076，Germany)

Objective To compare the endocrine and metabolic parameters of primary ovarian insufficiency (POI) patients with menopausal women and normal control group， and to analyze the differences of the endocrine indicators， glucose and lipid metabolism indicators and other biochemical indicators between POI group， menopausal women and normal control group，in order to increase the attention to the health status of patients with POI. Methods A total of 108 patients diagnosed with POI， 114 menopausal women and 63 normal women. Sex hormones， glucose and lipid metabolism， and other biochemical indicators were compared. The error of the relevant detection kit and the batch error is less than 3% to 5%. Results There was no significant difference in body mass index (BMI) among the three groups (P>0.05). There were significant differences between follicle stimulating hormone (FSH)， luteinizing hormone (LH) and estradiol (E2) (P< 0.05 ). The levels of total cholesterol (TC)， fasting insulin (FINS) and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) in the POI group were significantly higher than those of the control group (P<0.05 )， high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) and testosterone (T) levels were significantly lower than those of the control group (P<0.05). Conclusion In this study， TC， FINS， HOMA-IR and HDL-C of POI patients had reached menopausal women (P<0.05). The clinicians should intervene and treat POI patients as soon as possible.

primary ovarian insufficiency; menopause; metabolic of glucose and lipid; sex hormones

國家外國專家局2017年度北京市引進國外技術、管理人才項目(20171100004)，首都臨床特色應用研究與成果推廣(Z161100000516143)，首都衛生發展科研專項項目(2016-2-2113)，北京市醫院管理局臨床技術創新項目(XMLX201710)，北京市衛生系統高層次衛生技術人才(學科帶頭人)(2014-2-016)。This study was supported by Foreign Technical and Administrative Talent Introduction Project in 2017，State Administration of Foreign Experts Affairs， China (20171100004)； Capital Characteristic Clinical Project of China(Z161100000516143)； Beijing Capital Foundation for Medical Science Development and Research(2016-2-2113)； Clinical Technique Innovation Project of Beijing Municipal Administration of Hospitals (XMLX201710)；Beijing Municipality Health System High-Level Health Technical Talents (Academic Leaders) (2014-2-016).

時間：2017-07-16 17∶23 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170716.1723.026.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.04.004]

R71

2017-06-05)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com