抗苗勒管激素與抑制素B對多囊卵巢綜合征的臨床預測價值

王虎生 阮祥燕，2* 李 雪 趙 越 李揚璐 谷牧青 杜 娟 宋菁華 金鳳羽 Alfred O.Mueck，2

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科內分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學婦產醫院內分泌與絕經中心，圖賓根 D-72076，德國)

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抗苗勒管激素與抑制素B對多囊卵巢綜合征的臨床預測價值

王虎生1阮祥燕1，2*李 雪1趙 越1李揚璐1谷牧青1杜 娟1宋菁華1金鳳羽1Alfred O.Mueck1，2

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科內分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學婦產醫院內分泌與絕經中心，圖賓根 D-72076，德國)

目的 通過分析多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 病人與對照組的抑制素B(inhibin B， INHB)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone， AMH) 及各項內分泌指標，探討INHB、AMH對PCOS的臨床預測價值及比較兩組內分泌指標的特點。方法 選取2016年9月至2017年5月間在首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診的PCOS 病人567 例為研究組，取同期就診的年齡、原發不孕與繼發不孕病人或正常體檢者53例作為對照組。測量所有參與者的身高、體質量，空腹抽血查INHB、AMH、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone， FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone， LH) 、雌二醇(estradiol， E2)、睪酮(testosterone， T)，分析PCOS組與對照組的血清INHB、AMH質量濃度及內分泌指標特點。結果 PCOS 組的血清AMH 質量濃度、LH、T、體質量指數(body mass index，BMI)均明顯高于對照組，E2、FSH/LH低于對照組，且組間差異均有統計學意義(P<0.05)。PCOS組的INHB質量濃度高于對照組，FSH低于對照組，組間差異均無統計學意義(P>0.05)。AMH預測多囊卵巢綜合征的最佳分界值(cut-off)值為4.84 μg/L，敏感度為84.48%，特異度為69.81%。INHB預測多囊卵巢綜合征的cut-off 值為70.8 ng/L，敏感度為53.97%，特異度為67.92%，AMH與INHB聯合預測(并聯試驗)多囊卵巢綜合征的敏感度為90.29%，特異度為54.92%。結論 AMH預測PCOS的cut-off 值為4.84 μg/L，INHB預測PCOS的cut-off 值為70.8 ng/L，且AMH與INHB的聯合檢測(并列試驗)敏感度高于AMH單項檢測，這對臨床PCOS的預測有很重要的指導意義。

多囊卵巢綜合征；抗苗勒管激素；抑制素B；聯合檢測

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome， PCOS) 是育齡婦女最常見的內分泌紊亂性疾病之一[1]，其患病率在青春期可能高達30%[2]，也是導致育齡期女性不孕的主要原因之一。臨床表現以雄激素過高的臨床或生物化學表現、稀發排卵或持續無排卵、卵巢多囊改變為特征，常伴有胰島素抵抗和肥胖。

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone， AMH) 又稱苗勒管抑制物質，是轉化生長因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β) 超家族的成員之一，主要由竇前卵泡和竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，其濃度在月經周期中無明顯變化[3]，其作用是抑制始基卵泡進入生長卵泡池，降低卵泡對卵泡刺激素敏感性，并且影響優勢卵泡的形成。抑制素 B (inhibin B， INHB) 是一種糖蛋白激素，是TGF-β超家族的成員，對卵巢功能的調節起著重要作用，也是研究人類卵巢功能的重要候選基因。INHB主要由生長發育期卵泡的顆粒細胞產生，在早卵泡期對卵泡刺激素(follicle stimulating hormone， FSH)的分泌起到負反饋調節的作用。

目前PCOS的診斷主要基于臨床表現、超聲多囊卵巢和內分泌特征來判斷。本研究旨在分析PCOS病人和對照組的血清AMH、INHB質量濃度及內分泌指標特點，探索AMH與INHB預測PCOS的最佳分界值(cut-off)，并探討AMH、INHB聯合檢測對多囊卵巢綜合征的臨床預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選標準：選取 2016 年 9月至 2017 年 5 月間在首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診的 567例 PCOS 病人為研究組，年齡 15～40 歲。取同期就診的年齡及原發不孕與繼發不孕病人或正常體檢者 53例作為對照組。所有病人均充分知情并自愿參加本研究。排除標準：①有卵巢手術放射治療與化學藥物治療(以下簡稱放化療)史；②近3個月未曾使用激素藥物治療；③合并嚴重的心血管、肝腎系統原發性疾病。

1.2 PCOS診斷標準

依據 2003 年美國生殖醫學會(American Society for Reproductive Medicine， ASRM) 和歐洲人類生殖與胚胎學會(European Society of Human Reproductive and Embryology， ESHRE) 提出的 PCOS 鹿特丹診斷標準[4]：①稀發排卵或無排卵(oligo-anovulation， OA); ②高雄激素血癥(hyperandrogenism， HA) 或高雄激素的臨床表現(如多毛、痤瘡等)。③卵巢多囊樣改變(polycystic ovary， PCO)，即單側卵巢內直徑 2～9 mm 的卵泡≥12個或卵巢體積>10 mL。只要滿足以上 3 條中的 2 條即診斷為 PCOS。同時需排除甲狀腺疾病、高泌乳素血癥、分泌雄激素腫瘤、非典型先天性腎上腺增生、庫欣綜合征等其他引起內分泌紊亂的相關性疾病。

1.3 測量指標

1) 一般指標: 年齡、身高、體質量、體質量指數 (body mass index， BMI)=體質量(kg)/身高(m2)。

2) 性激素指標: 雌二醇(estradiol， E2) 、睪酮(testosterone， T) 、黃體生成素(luteinizing hormone， LH) 、FSH、AMH 、INHB。采血時間：月經規律者取月經第 3 ～ 5天，無規律者或閉經者任意時間，B超下無優勢卵泡。

3)血清學指標的測定：病人均充分睡眠，于早晨8∶00 ～ 11∶00 空腹肘靜脈采血。性激素的測定采用美國拜耳公司生產的 Centaur 全自動化學發光免疫分析儀，通過酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immuno sorbent assay， ELISA) 試劑盒測定，批內及批間誤差分別為 3.3% 和 6.7%。血清 INHB 通過 ELISA 試劑盒測定，批內及批間差異分別為 4.52% 及 3.91%。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 17.0 進行統計分析。非正態分布計量資料采用中位數和四分位數間距描述，分類變量統計推斷采用χ2檢驗，數值變量統計推斷依據正態性檢驗的結果采用方差分析或非參數檢驗。利用受試者操作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線并根據約登指數最大化，分析AMH、INHB的cut-off值，串聯試驗(Serial Test，也稱系列試驗，是指采用幾種篩檢方法檢測疾病，只有全部檢測均為陽性者才判為陽性，凡有一項檢測結果為陰性即判為陰性) 、并聯試驗(Parallel Test，也稱平行試驗，是指采用幾種篩檢方法檢測疾病，只有一項檢測為陽性者即判為陽性，所有檢測均為陰性才判為陰性)[5]分析AMH與INHB對多囊卵巢綜合征的臨床預測價值，以P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PCOS組與對照組各指標之間的比較

PCOS組的AMH 質量濃度、LH、T、BMI均明顯高于對照組，E2、FSH/濃度低于對照組，且組間差異均有統計學意義(P<0.05，表 1)。PCOS組的血清INHB質量濃度高于對照組，FSH濃度低于對照組，且組間差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 PCOS組與對照組各指標的特點

2.2 ROC 曲線與聯合試驗分析AMH、INHB對PCOS的臨床預測價值

由圖1的ROC曲線與表2的曲線下面積得出，6項指標的ROC曲線下面積分別為：0.814、0.575、0.691、0.638、0.478、0.356，其中AMH、INHB、T、LH的曲線下面積均大于機會參考線下面積0.5[6]，都具有診斷價值。AMH對多囊卵巢綜合征的臨床預測價值最高，T、LH、INHB次之。分析ROC曲線得出，AMH預測多囊卵巢綜合征的cut-off值為4.84 μg/L，敏感度為84.48%，特異度為69.81%。INHB預測多囊卵巢綜合征的cut-off 值為70.8 ng/L，敏感度為53.97%，特異度為67.92%，AMH與INHB聯合檢測(并聯試驗)多囊卵巢綜合征的敏感度為90.29%，特異度為54.92%，詳見表3。

3 討論

圖1 INHB、AMH、FSH、LH、FSH/LH、TESTOST診斷PCOS的ROC曲線

INHB:inhibin B;AMH: anti-Müllerian hormone; FSH: follicle stimulating hormone; LH: luteinizing hormone;TESTOST: testosterone; BMI: body mass index；PCOS：polycystic ovary syndrome；ROC：receiver operating characteristic.

表2 各指標的ROC曲線面積

表3 AMH、INHB聯合試驗結果

本研究比較了PCOS病人與正常育齡期婦女的AMH、INHB及內分泌各項指標，結果顯示PCOS組的血清AMH質量濃度顯著高于對照組，相關研究[7-9]也對此都已證明。AMH是轉化生長因子-β超家族的成員之一，由卵巢顆粒細胞分泌，主要在竇前卵泡和小竇狀卵泡表達。而PCOS最常見的內分泌特征之一就是竇卵泡數量的顯著增加，這也是臨床發現PCOS 病人的血清AMH濃度增高的主要原因。INHB由中小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌[10]，在早卵泡期對 FSH 的分泌起負反饋作用。

本研究發現INHB在PCOS組與正常對照組之間差異無統計學意義(P>0.05)，這與Aylin等[11]的研究結果一致。但本研究PCOS組的INHB濃度高于對照組，目前的研究對此結果仍有爭議[12-15]。高INHB抑制垂體產生FSH，而本研究PCOS組的FSH、FSH/LH均低于對照組，這可能導致卵泡發育及優勢卵泡的形成受阻，說明INHB參與PCOS 病人的內分泌調節，而INHB的具體作用機制今后仍需進一步深入研究。PCOS組的LH、T、BMI均明顯高于對照組。這也正解釋了PCOS綜合征是以雄激素過高的臨床和血液生物化學表現、持續無排卵、卵巢多囊改變為特征，常伴有胰島素抵抗和肥胖的內分泌常見疾病。

臨床以FSH、E2評估卵巢儲備能力，但這些指標因月經周期的變化而改變。有研究[16-17]證明AMH不受月經周期影響，且可以反映卵巢竇卵泡數量，預測卵巢儲備功能。一篇涵蓋10項研究的系統綜述[18]評估血清AMH檢測在PCOS診斷中的臨床價值，此10項研究均使用鹿特丹診斷標準[4]診斷PCOS，系統綜述[18]顯示，AMH的ROC曲線下面積為0.87，cut-off值4.7 μg/L，敏感度為82.8%，特異度為79.4%。

本研究結果顯示，AMH預測PCOS的cut-off值為4.84 μg/L，敏感度為84.48%，特異度為69.81%。所得結果與該研究[18]結果一致。這說明AMH是預測PCOS發生很有價值的指標，在臨床上血清檢測AMH值大于4.84 μg/L，對PCOS的臨床診斷有提示意義。ROC曲線分析INHB預測PCOS的cut-off值為70.8 ng/L，敏感度為53.97%，特異度為67.92%。說明當INHB值大于70.8 ng/L，同樣對PCOS 的臨床預測有提示意義。但本研究樣本量有限，此檢測閾值應用于臨床仍需擴大樣本量進行驗證。

目前沒有任何一項研究可以使用單一的標志物預測PCOS的發生能夠同時獲得滿意的敏感度和特異度，雖然通過提高預測標志物的檢測閾值可以增加檢測指標的特異度，但其敏感度會隨之下降，反之亦然，所以根據臨床上需求，將標志物聯合檢測可以提高對PCOS發生的預測[19-20]。而本研究通過串聯試驗與并聯試驗，發現血清AMH與INHB聯合試驗中的并聯試驗預測多囊卵巢綜合征的敏感度高達90.29%，而血清AMH單項檢測的敏感度為84.48%，所以AMH與INHB的并列試驗可以提高臨床對PCOS診斷的敏感度，對臨床PCOS的預測有很重要的指導意義。

綜上所述，PCOS病人遭受著生育力下降的痛苦，臨床如能及時發現并給予積極治療，對改善女性的生育力至關重要。AMH與INHB是評估卵巢儲備功能的重要指標，本研究結果也說明AMH與INHB對PCOS的預測都有診斷價值，AMH預測PCOS的cut-off 值為4.84 μg/L， INHB預測PCOS的cut-off 值為70.8 ng/L，且AMH與INHB的聯合檢測(并列試驗)敏感度高于AMH單項檢測，這對臨床PCOS的預測有很重要的指導意義。

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編輯 慕 萌

Clinical predictive value of anti-Müllerian hormone and inhibin B in polycystic ovary syndrome

Wang Husheng1， Ruan Xiangyan1，2*， Li Xue1， Zhao Yue1， Li Yanglu1， Gu Muqing1， Du Juan1， Song Jinghua1， Jin Fengyu1， Alfred O. Mueck1，2

(1.DepartmentofGynecologicalEndocrinology，BeijingObstetricsandGynecologyHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100026，China; 2.SectionofEndocrinologyandMenopause，DepartmentofWomen’sHealth，UniversityofTubingen，TubingenD-72076，Germany)

Objective The present study aimed to investigate the effects of inhibin B (INHB)， anti-Mullerian hormone (AMH) and various endocrine indicators in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) and control group， and to explore the clinical predictive value of INHB and AMH and compare the characteristics of endocrine indexes in two groups.Methods A total of 567 PCOS patients and 53 normal subjects as a control group were enrolled. Fasting blood samples for hormones [anti-Müllerian hormone(AMH)， inhibinB(INHB)， follicle-stimulating hormone (FSH)，luteinizing hormone (LH)， estradiol (E2) and testosterone (T)] were measured. Results The AMH concentration， LH， T and body mass index (BMI) in PCOS group were significantly higher than those in control group. The E2and FSH/LH were lower than those in control group， and the difference was statistically significant (P<0.05). The concentration of INHB in PCOS group was higher than that in control group， FSH level was lower than that in control group， and there was no significant difference between the two groups (P> 0.05). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis of serum AMH and INHB in prediction of PCOS showed that the area under the ROC curve (AUC) value of the serum AMH level was 0.814， with a cut-off value of 4.84 μg/L. The sensitivity and specificity were 84.48% and 69.81%， respectively. The AUC value of serum INHB was 0.575， with a cut-off value of 70.8 ng/L， and the sensitivity and specificity were 53.97% and 67.92%， respectively. AMH and INHB combined prediction (Parallel Test) polycystic ovary syndrome sensitivity was 90.29%， specificity was 54.92%. Conclusion The cut-off value of AMH predicted PCOS was 4.84 μg/L， and the cut-off value of INHB predicted PCOS was 70.8 ng/L. The sensitivity of combined detection (Parallel Test)of AMH and INHB was higher than that of AMH single test. The prediction of PCOS will have a very important guiding significance.

polycystic ovary syndrome; anti-Müllerian hormone; inhibin B; combined detection

首都臨床特色應用研究與成果推廣(Z161100000516143)，首都衛生發展科研專項項目(2016-2-2113)，北京市醫院管理局臨床技術創新項目(XMLX201710)，北京市衛生系統高層次衛生技術人才(學科帶頭人)(2014-2-016)，國家外國專家局2017年度北京市引進國外技術、管理人才項目(20171100004)。This study was supported by Capital Characteristic Clinic Project of China(Z161100000516143)； Beijing Capital Foundation for Medical Science Development and Research(2016-2-2113)； Clinical Technique Innovation Project of Beijing Municipal Administration of Hospitals(XMLX201710)； Beijing Municipality Health Technology High-level Talent(2014-2-016)；Foreign Technical and Administrative Talent Introduction Project in 2017，State Administration of Foreign Experts Affairs of China(20171100004).

時間：2017-07-16 17∶17 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170716.1717.020.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.04.002]

R711.75

2017-06-05)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com