DRD2 Taq1A基因多態性與帕金森病相關性的Meta分析

王麗萍,宋金春

(武漢大學人民醫院藥學部,武漢 430060；*通訊作者:E-mail:songjc1234@126.com)

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DRD2 Taq1A基因多態性與帕金森病相關性的Meta分析

王麗萍,宋金春*

(武漢大學人民醫院藥學部,武漢 430060；*通訊作者:E-mail:songjc1234@126.com)

目的 系統評價DRD2 Taq1A基因多態性與帕金森病相關性。 方法 計算機檢索Web of Science、Pubmed、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫搜集相關病例-對照研究,檢索年限從建庫至2016年12月31日。按納入與排除標準篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量后,采用Stata12.0軟件進行Meta分析。 結果 共納入10項研究(中文2篇,英文8篇),累計病例2 738例,對照3 300例。Meta分析結果表明,DRD2 Taq1A位點在等位基因模型、共顯性基因模型、顯性基因模型、隱性基因模型和超顯性基因模型中均差異無統計學意義(P>0.05)[等位基因模型OR=1.07,95%CI 0.98-1.16;共顯性基因(A1A1vsA2A2)模型OR=1.08,95%CI 0.89-1.31;共顯性基因(A1A1vsA1A2)模型OR=1.03,95%CI 0.85-1.24;顯性基因模型OR=1.06,95%CI 0.88-1.26;隱性基因模型OR=1.10,95%CI 0.99-1.22;超顯性基因模型OR=0.93,95%CI 0.84-1.03]。人種亞組分析表明,僅白種人的隱性基因模型與帕金森病有明顯相關性(OR=1.14,95%CI 1.00-1.30,P<0.05),漏斗圖未見明顯發表偏倚。 結論 DRD2 Taq1A多態性與帕金森病無關聯性,但具有種族差異性,白種人的隱性基因模型與帕金森病有明顯相關性。

DRD2; 基因多態性; 帕金森病; 系統評價

帕金森病是常見的中樞神經系統退行性疾病,以運動遲緩、肌肉僵直、震顫和姿勢平衡障礙為典型臨床癥狀[1],因該病病程長、致殘率高、缺乏有效治愈手段,影響了患者的生活質量,給患者、家庭和社會造成嚴重的經濟負擔,帕金森病成為科學研究者、醫療工作者關注的重要疾病[2]。帕金森病患者通常給予對多巴胺D2受體(DRD2)具有高度選擇性的多巴胺受體激動劑控制病情[1,3,4],研究發現,位于染色體11q22-q23上的基因DRD2存在的遺傳突變與帕金森病的發生有關[5],目前已有多篇DRD2 Taq1A多態性與帕金森病相關性的病例-對照研究[6,7],但由于樣本量、地域及種族差異等影響,其結論不一,本研究旨在對國內外有關DRD2 Taq1A多態性與帕金森病相關性的病例-對照研究進行Meta分析,以期為基礎研究和臨床診斷提供方向。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選標準

1.1.1 文獻收錄標準 ①國內外公開發表的病例對照研究;納入文獻語種為中文或英文,研究對象種族不限;②帕金森病;③文獻內容是關于DRD2基因的Taq1A多態性與帕金森病易感性的研究;④對同一作者的重復發表文獻,選擇質量最高且樣本量最大的一篇;⑤統計方法應用恰當,數據質量可靠,結果表達明確,有基因型頻率的數據,有或可計算出OR值及95%CI。

1.1.2 文獻排除標準 ①排除非臨床研究(包括動物實驗、體外實驗、藥物經濟學研究、藥物代謝研究);②排除重復發表文獻,保留總報告,排除分報告,對于連續發表的研究,保留末次發表文獻。

1.2 資料來源

計算機檢索Pubmed、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫,同時采用文獻追溯的方法,檢索DRD2基因Taq1A多態性與帕金森病相關性,檢索時限為建庫起至2016年12月31日。中文檢索詞:多巴胺D2受體基因/多巴胺D2受體/多巴胺受體-D2/多巴胺受體,Taq1A,帕金森病。英文檢索詞:dopamine D2receptor or Dopamine-D2 Receptor or Receptor,Dopamine-D2 or Dopamine D2 Receptors or D2 Receptors,Dopamine,or D2 Dopamine receptor or dopamine receptor D2 or DRD2 or D2DR、TaqIA,Parkinson’s Disease or Idiopathic Parkinson’s Disease or Lewy Body Parkinson Disease or Lewy Body Parkinson’s Disease or Primary Parkinsonism or Parkinsonism,Primary or Parkinson Disease,Idiopathic or Parkinson’s Disease,Idiopathic or Parkinson’s Disease,Lewy Body or Idiopathic Parkinson Disease or Paralysis Agitans。

以Pubmed檢索式為例:(“dopamine D2 receptor”OR“Dopamine-D2 Receptor” OR “Receptor,Dopamine-D2” OR “Dopamine D2 Receptors”OR“D2 Receptors,Dopamine”OR “D2 Dopamine receptor”OR“dopamine receptor D2”OR“DRD2” or “D2DR”) AND Taq1A AND(“Parkinson’s Disease”OR“Idiopathic Parkinson’s Disease”OR“Lewy Body Parkinson Disease”OR“Lewy Body Parkinson’s Disease” OR“Primary Parkinsonism”OR“Parkinsonism”OR“Primary or Parkinson Disease”OR“Idiopathic or Parkinson’s Disease,Idiopathic”OR“Parkinson’s Disease,Lewy Body” OR“Idiopathic Parkinson Disease”OR“Paralysis Agitans”)。

1.3 文獻質量評估

納入研究的方法學質量評價采用英國牛津循證醫學中心文獻嚴格評價項目(critical appraisal skill program,CASP)進行評價,共12個評價條目,分為3部分,1-2條為篩選問題,3-12條為細節問題,1-6和9-11均采用“是/否/不知道”判定[8]。納入的文獻中對照群體的基因型分布均進行Hardy-Weinberg遺傳平衡定律檢驗,采用HWE檢驗分析軟件分析,P<0.05為差異有統計學意義[9,10]。

1.4 資料提取

由2位研究者獨立根據納入、排除標準獨立通過計算機及人工檢索閱讀全文,交叉核對,意見出現分歧進行討論解決。資料提取內容主要包括:作者、發表時間、國家、種族、樣本量、各基因型數量等。

1.5 統計分析

應用Stata12.0軟件進行數據處理分析。納入研究的異質性分析采用Q檢驗和I2統計量,當P<0.10或I2>50%時提示研究間異質性有統計學差異;當P≥0.1且I2≤50%時提示研究間異質性無統計學差異。分析顯示無異質性時,采用固定效應模型進行合并統計,反之采用隨機效應模型合并資料,計算各項研究合并后的OR值和95%CI,用森林圖展示各項研究結果的特征。檢驗水準α=0.05,P<0.05時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索情況

初步檢索出283篇文獻,經閱讀文獻標題和摘要,剔除數據不完整、第一作者重復發表和評價方法不同的文獻,最終納入10篇文獻,共2 738例PD患者和3 300例對照,見表1。

表1 DRD2 Taq1A基因多態性與帕金森病相關性研究的一般情況

Table 1 General characteristics of data on association of DRD2 Gene with Taq1A polymorphism with Parkison’s disease susceptibility

納入研究研究地點人種樣本數(病例組/對照組)PD組基因型(例)A1A1A1A2A2A2對照組基因型(例)A1A1A1A2A2A2對照組是否符合HWE平衡李偉等[11]中國 黃種人166/170317560318158是(P=077)王建等[12]中國 黃種人140/141247343278034是(P=095)Grevle等[13]挪威 白種人72/811284311862是(P=043)Tan等[14]新加坡黃種人204/2163694743510081是(P=063)Singh等[15]印度 白種人70/10042838143749是(P=012)Lee等[16]韓國 黃種人500/5598625016491272196是(P=084)Kumudini等[17]印度 白種人150/186157560217491是(P=032)Costa?Mallen等[18]美國 白種人125/20243784859135是(P=0629)Oliveri等[19]意大利白種人135/20244883549148是(P=0696)McGuire等[20]加拿大白種人1176/14436937872966461916是(P=0413)

2.2 統計分析結果

以A1表示野生型等位基因,A2表示突變型等位基因[21],選取等位基因模型(A1vsA2)、共顯性基因模型(A1A1vsA2A2和A1A1vsA1A2)顯性基因模型[A1A1vs(A1A2+A2A2)]、隱性基因模型[(A1A1+A1A2)vsA2A2]和超顯性基因模型[(A1A1+A2A2)vsA1A2],共5種主要的基因模型進行Meta分析,當P<0.05時提示差異具有統計學意義。

2.2.1 等位基因模型 異質性檢驗結果顯示各實驗結果間不存在統計學上的異質性,故采用固定效應模型進行Meta分析(I2=24.6%,P=0.217)。Meta分析結果顯示:在等位基因模型下,DRD2 Taq1A基因位點多態性與帕金森病無明顯相關性(OR=1.07,95%CI 0.98-1.16,P=0.114,見圖1)。按人種進行亞組分析結果與整體結果一致(黃種人:OR=1.02,95%CI 0.90-1.15,P=0.811;白種人:OR=1.11,95%CI 1.00-1.24,P=0.058,見圖1)。

圖1 等位基因模型森林圖(A1 vs A2)Figure 1 Forest plot of allele model(A1 vs A2)

2.2.2 共顯性基因(A1A1vsA2A2)模型 異質性檢驗結果顯示各實驗結果間不存在統計學上的異質性,故采用固定效應模型進行Meta分析(I2=0%,P=0.702)。Meta分析結果顯示:在共顯性基因(A1A1vsA2A2)模型下,DRD2 Taq1A基因位點多態性與帕金森病關聯性無明顯相關性(OR=1.08,95%CI 0.89-1.31,P=0.428,見圖2)。按人種進行亞組分析結果與整體結果一致(黃種人:OR=1.03,95%CI 0.80-1.33,P=0.796;白種人:OR=1.14,95%CI 0.86-1.52,P=0.365,見圖2)。

圖2 共顯性基因模型森林圖(A1A1基因型vs A2A2基因型)Figure 2 Forest plot of codominant gene model(A1A1 vs A2A2)

2.2.3 共顯性基因(A1A1vsA1A2)模型 異質性檢驗結果顯示各實驗結果間不存在統計學上的異質性,故采用固定效應模型進行Meta分析(I2=0%,P=0.794)。Meta分析結果顯示:在共顯性基因(A1A1vsA1A2)模型下,DRD2 Taq1A基因位點多態性與帕金森病關聯性無明顯相關性(OR=1.03,95%CI 0.85-1.24,P=0.769,見圖3)。按人種進行亞組分析結果與整體結果一致(黃種人:OR=1.04,95%CI 0.82-1.32,P=0.742;白種人:OR=1.01,95%CI 0.75-1.35,P=0.951,見圖3)。

圖3 共顯性基因模型森林圖(A1A1基因型vs A1A2基因型)Figure 3 Forest plot of codominant gene model(A1A1 vs A1A2)

2.2.4 顯性基因模型 異質性檢驗結果顯示各實驗結果間不存在統計學上的異質性,故采用固定效應模型進行Meta分析(I2=0%,P=0.794)。Meta分析結果顯示:在顯性基因模型下,DRD2 Taq1A基因位點多態性與帕金森病無明顯相關性(OR=1.06,95%CI 0.88-1.26,P=0.548,見圖4)。按人種進行亞組分析結果與整體結果一致(黃種人:OR=1.04,95%CI 0.83-1.30,P=0.737;白種人:OR=1.08,95%CI 0.82-1.43,P=0.590,見圖4)。

圖4 顯性基因模型森林圖[A1A1基因型vs(A1A2+A2A2)基因型]Figure 4 Forest plot of dominant gene model[A1A1 vs(A1A2+A2A2)]

2.2.5 隱性基因模型 異質性檢驗結果顯示各實驗結果間不存在統計學上的異質性,故采用固定效應模型進行Meta分析(I2=32.4%,P=0.149)。Meta分析結果顯示:在隱性基因模型下,DRD2 Taq1A基因位點多態性與帕金森病無明顯相關性(OR=1.10,95%CI 0.99-1.22,P=0.089,見圖5)。按人種進行亞組分析結果顯示,白種人的DRD2 Taq1A基因位點多態性與帕金森病有明顯相關性(OR=1.14,95%CI 1.00-1.30,P=0.042,見圖5)。

圖5 隱性基因模型森林圖[A2A2基因型vs (A1A2+A1A1)基因型]Figure 5 Forest plot of allogene gene model[A2A2 vs (A1A2+A1A1)]

2.2.6 超顯性基因模型 異質性檢驗結果顯示各實驗結果間不存在統計學上的異質性,故采用固定效應模型進行Meta分析(I2=29.8%,P=0.171)。Meta分析結果顯示:在超顯性基因模型下,DRD2 Taq1A基因位點多態性與帕金森病無明顯相關性(OR=0.93,95%CI 0.84-1.03,P=0.181,見圖6)。按人種進行亞組分析結果與整體結果一致(黃種人：OR=1.02,95%CI 0.86-1.21,P=0.862；白種人：OR=0.88,95%CI 0.77-1.01,P=0.066,見圖6)。

圖6 超顯性基因模型森林圖[(A1A1+A2A2)基因型 vs A1A2基因型]Figure 6 Forest plot of super-dominant gene model[(A1A1+A2A2)vs A1A2]

2.3 發表偏倚分析

利用Stata12.0軟件漏斗圖分析檢驗發表偏倚。漏斗圖均左右對稱(見圖7),提示整個研究中無顯著的發表偏倚。

圖7 發表偏倚的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of publication bias

3 討論

本研究是對DRD2 Taq1A基因多態性與帕金森相關性進行系統評價,異質性較好,漏斗圖表示無發表偏倚,結果提示DRD2 Taq1A多態性與帕金森相關性無統計學差異。本文納入的10篇文獻中以人種進行的亞組分析,除了白種人群中的隱性基因模型與帕金森病發生具有統計學相關性(OR=1.14,95%CI 1.00-1.30,P=0.042)外,各亞組的DRD2 Taq1A多態性與帕金森相關性差異無統計學意義。

隨著循證醫學的不斷發展,Meta分析以其可對同一主題多樣本研究結果綜合的優勢,成為醫學研究領域的常用方法之一,它可以解決單個研究結果之間的不一致性,同時可從更大樣本量、更廣闊的角度分析研究主題。由于納入文獻對Meta分析結果影響較大,所以進行偏倚分析是研究中必不可少的部分,本研究通過漏斗圖檢驗均未發現顯著的發表偏倚,因此有一定的可信度,但本文仍存在一定的局限:① 納入文獻偏少,僅有10篇文獻,這與科研工作者對DRD2 Taq1A多態性與帕金森病相關性的關注度有關。② 將人種因素作為影響DRD2 Taq1A多態性與帕金森病相關性因素進行了分析,但只有3篇文獻明確表述受試者的種族[16,18,20];7篇文獻根據納入受試者的就醫機構所服務的區域或受試者來自某一地域的常見人種進行的推斷[11-15,17,19],不排除同一試驗中受試者是外來的其他人種;其中,2篇文獻的受試者是印度人[15,17],且文獻未明確表述種族,由于印度人種族復雜,這里我們按照骨骼特征、原居住地、地理常識將人種認定為白色人種。③ 本次Meta分析納入文獻語種限于中、英文,對于以其他語種發表的相關文獻未能納入。

綜上,DRD2 Taq1A多態性與帕金森病相關性無關,今后期待開展多中心、大樣本、同質性好的DRD2 Taq1A基因多態性與PD易感相關性的實驗研究,為臨床確診疾病提供基因學的依據。

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Association of DRD2 gene Taq1A polymorphism with Parkison’s disease susceptibility:a Meta-analysis

WANG Liping,SONG Jinchun*

(DepartmentofPharmacy,RenminHospital,WuhanUniversity,Wuhan430060,China;*Correspondingauthor,E-mail:songjc1234@126.com)

ObjectiveTo investigate the association between DRD2 gene Taq1A polymorphism and Parkison’s disease(PD) susceptibility.MethodsThe Web of Science,Pubmed,CNKI,Wangfang,Weipu data were searched to collect the published case-control trials up to December 31,2016.According to the inclusion and exclusion criteria,the studies were screened,the data were extracted,and the methodological quality of the included studies was evaluated.Then Meta-analysis was conducted using Stata 12.0 software.ResultsA total of 10 studies were included,involving 2 738 cases and 3 300 controls.No significant association was found between DRD2 Taq 1A polymorphism and Parkison’s disease in allele gene model,codominant gene model(A1A1vsA2A2),codominant gene model(A1A1vsA1A2),dominant gene model,allogene gene model and super-dominant gene model(P>0.05)[allele gene model:OR=1.07,95%CI 0.98-1.16;codominant gene model(A1A1vsA2A2):OR=1.08,95%CI 0.89-1.31;codominant gene model(A1A1vsA1A2):OR=1.03,95%CI 0.85-1.24;dominant gene model:OR=1.06,95%CI 0.88-1.26;allogene gene model:OR=1.10,95%CI 0.99-1.22; super-dominant gene model:OR=0.93,95%CI 0.84-1.03].The further race subgroup analysis showed that there was significant correlation in white race in allogene gene model(OR=1.14,95%CI 1.00-1.30,P<0.05).Funnel plot had no publication bias.ConclusionDRD2 Taq1A polymorphism is not correlated with Parkison’s disease,,but it has significant racial difference.There is significant correlation between the allogene gene model and Parkison’s disease in white race.

DRD2; polymorphism; Parkison’s disease; systematic review

王麗萍,女,1983-09生,碩士,主管藥師,E-mail:lpwang2009@163.com

2017-01-10

R742

A

1007-6611(2017)06-0555-07

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.06.010