新疆地區(qū)維漢民族淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞與帕金森病的相關(guān)性

蔣 森,王鵬飛,高 華,楊新玲

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,烏魯木齊 830054;2新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;3新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院；*通訊作者:E-mail:yangxinling2014@163.com)

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新疆地區(qū)維漢民族淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞與帕金森病的相關(guān)性

蔣 森1,王鵬飛1,高 華2,楊新玲3*

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,烏魯木齊 830054;2新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;3新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院；*通訊作者:E-mail:yangxinling2014@163.com)

目的 研究新疆地區(qū)帕金森病(PD)患者外周血中淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞數(shù)量的變化,為PD發(fā)病機(jī)制研究提供新的視角。 方法 應(yīng)用流式細(xì)胞儀熒光染色法測定共33例維吾爾族及漢族PD患者外周血中T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量,并與20例健康對(duì)照組進(jìn)行比較。同時(shí)也比較了不同民族間及不同用藥人群之間各細(xì)胞亞群的差異,分析了不同病程、疾病嚴(yán)重程度及HY分級(jí)與各細(xì)胞亞群的相關(guān)性。 結(jié)果 帕金森病患者外周血中CD3+,CD4+,CD8+T淋巴細(xì)胞較對(duì)照組明顯下降(P<0.05),但B淋巴細(xì)胞較對(duì)照組無明顯變化(P>0.05),NK細(xì)胞較對(duì)照組上升(P<0.05)。維族患者與漢族患者相比,各淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞數(shù)量無明顯變化(P>0.05)。采用美多巴或森福羅治療患者各細(xì)胞亞群無明顯改變(P>0.05),年齡與CD3+T淋巴細(xì)胞亞群、病程與B細(xì)胞亞群數(shù)量相關(guān)(P<0.05)。 結(jié)論 PD患者外周血的淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞比例失調(diào)。外周血淋巴細(xì)胞亞群的變化可能有助于評(píng)估PD的病情進(jìn)展。

帕金森病; T淋巴細(xì)胞; B淋巴細(xì)胞; NK細(xì)胞; 流式細(xì)胞儀

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是較為常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一,其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)紋狀體及多巴胺能神經(jīng)通路多巴胺神經(jīng)元的逐漸變性缺失。遺傳、環(huán)境、年齡等是其發(fā)病的部分原因。而近年來,又有研究顯示炎癥反應(yīng)也在其發(fā)病過程中占有重要地位[1]。有研究者觀察到動(dòng)物模型中,CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群在PD病程22個(gè)月時(shí)上升[2]。也有研究顯示,在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)制備的PD模型中T細(xì)胞缺乏可以減緩多巴胺能神經(jīng)元的退變過程[3,4],又有研究提示在PD患者尸檢中發(fā)現(xiàn)了位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells,NK cells)。以上事實(shí)說明淋巴細(xì)胞亞群與帕金森病密切相關(guān)。而多個(gè)病例對(duì)照研究顯示,PD患者中淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞雖然處于正常范圍內(nèi),但較正常人仍有所改變。說明PD患者存在免疫紊亂。但以上研究結(jié)果不盡相同,仍需擴(kuò)大樣本容量以進(jìn)一步研究,以明確淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞在PD病理過程中的作用,尋找可能的PD標(biāo)記物。本研究抽取PD患者及正常對(duì)照組外周血,測定淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞并進(jìn)行比較,同時(shí)分析在不同民族間、不同的病程中是否有變化,探討其規(guī)律性。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 病例組選擇 入選標(biāo)準(zhǔn)：病例組患者為2016-09～2017-01于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院治療的PD患者33例,其中男性16例,女性17例,平均年齡(61.3±10.9)歲,全部病例經(jīng)詳細(xì)詢問病史,體格檢查,結(jié)合頭顱MRI檢查結(jié)果,可認(rèn)定符合英國帕金森病學(xué)會(huì)腦庫制定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],疾病分期使用Hoehn-Yahr進(jìn)行評(píng)價(jià)分級(jí)[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：3個(gè)月內(nèi)服用過免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑;在3個(gè)月內(nèi)接受過疫苗注射者;患有神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性或其他變性疾病/惡性病變或其他免疫性疾病者;帕金森綜合征患者;不能完成外周血相關(guān)指標(biāo)檢測者。

病例分組：分別根據(jù)民族、是否服用相關(guān)藥物進(jìn)行如下分組。按照民族分為兩組,維族患者8例,漢族患者25例。按是否應(yīng)用美多巴分為兩組：服用過美多巴治療兩周以上15例,未服用美多巴18例。按是否應(yīng)用森福羅分為兩組：服用過森福羅兩周以上6例,未服用過森福羅27例。

1.1.2 對(duì)照組選擇 對(duì)照組為2016-09～2017-01新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院體檢人群,均無明顯心腦血管疾病、糖尿病、結(jié)締組織病、肝腎疾病及血栓性疾病等。其中男性8例,女性12例。平均年齡(57.5±9.5)歲。

1.1.3受試者一般資料 所有受試者采用詳細(xì)的問卷調(diào)查、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢測的方法收集相關(guān)資料。病例組及對(duì)照組均記錄受試者年齡、性別、體格檢查、Hoehn-Yahr(HY)分級(jí)、用藥史及既往史等。所有患者資料的采集和分型均由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)生負(fù)責(zé)。過程中患者及醫(yī)生均不知患者分組情況。

1.2 淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞檢測方法

外周血淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞檢測使用直接免疫熒光染色法。全部受檢者均于清晨空腹抽取靜脈血2 ml置于EDTA紫色抗凝管中。抽血過程中護(hù)士及患者均不知檢測目的。各取血70 μl置于4個(gè)試管中,分別加入熒光素標(biāo)記抗人CD3PE/CD4APC/CD8FITC,CD3PE/CD19FITC,CD56FITC單克隆抗體(美國BD公司)各5 μl,留一個(gè)空白對(duì)照試管。混勻后置于陰暗處18-20 ℃孵育20 min。各加紅細(xì)胞裂解液(美國BD公司)2ml充分震蕩混勻,置于陰暗處18-20 ℃孵育10 min。待紅細(xì)胞充分溶解后加1 ml PBS洗液(美國BD公司),2 000 r/min離心5 min,棄上清液,加300 μl PBS洗液重懸。使用Epics-XL型流式細(xì)胞儀(美國Coulter公司生產(chǎn))檢測,以陽性率的百分率計(jì)算結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS15.0軟件,所有計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分析,若符合正態(tài),多組比較使用單因素方差分析,兩組比較使用t檢驗(yàn)。若不符合正態(tài)分布,或方差不齊,或例數(shù)較少,使用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料兩組相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 臨床資料比較

兩組在年齡、性別及民族構(gòu)成方面無顯著差異(P>0.05,見表1)。病例組患者病程(2.87±2.09)年，HY分級(jí)1.85±0.60；服用美多巴15例，未服用18例；服用森福羅6例，未服用27例。

表1 病例組及對(duì)照組基本資料比較

Table 1 Characteristics of the included population

組別年齡(歲)性別(男/女)民族(漢/維) PD組61．3±10．916/1725/8 對(duì)照組57．5±9．58/1213/7 t/χ2-1．2870．3620．710 P0．2040．5470．399

2.2 淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞結(jié)果分析

2.2.1 PD組與對(duì)照組比較 PD患者外周血CD3+,CD4+,CD8+T細(xì)胞亞群較對(duì)照組顯著降低(P<0.05),CD19+B細(xì)胞亞群較對(duì)照降低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.345),CD56+NK細(xì)胞較對(duì)照組顯著上升(P=0.012),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 病例組及對(duì)照組各細(xì)胞亞群結(jié)果 (%)

Table 2 Comparison of lymphocytes and NK cells between PD patients and controls (%)

組別CD3+CD4+CD8+CD19+CD56+PD組5940±10583360±10441857±855913±4962000±981對(duì)照組6609±7043966±4771857±8551022±2591319±363t/Z25-224-242-094-25P0015002500150345 0012

2.2.2 維漢族之間進(jìn)行比較 漢族和維族的PD患者或?qū)φ战M之間,CD3+,CD4+,CD8+T細(xì)胞,CD19+B細(xì)胞,CD56+NK細(xì)胞亞群水平無明顯差異(P>0.05,見表3)。

2.2.3 服用及未服用患者之間比較 服用美多巴組較未服用患者各細(xì)胞亞群有所下降,但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服用森福羅PD與未服用組比較,除CD8細(xì)胞亞群外,其余各亞群有所下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表4)。

表3 維漢族患者各細(xì)胞亞群結(jié)果 (%)

Table 3 Comparison of lymphocytes and NK cells between Han and Uygur ppopulations (%)

組別CD3+CD4+CD8+CD19+ CD56+漢族PD6006±11333387±10141820±830878±5362062±914維族PD5735±8053275±12001971±9811021±3491806±1219 P0331099109030439 0198漢族對(duì)照6716±7383932±5732252±559990±2971323±413維族對(duì)照6410±6394030±2402491±2861081±1701311±277 P038707860420522 0944

表4 服用不同藥物PD患者各細(xì)胞亞群結(jié)果 (%)

Table 4 Comparison of levels of lymphocytes and NK cells between PD patients with different treatment (%)

藥物處理CD3+CD4+CD8+CD19+CD56+美多巴服用5627±11703201±12091853±967871±5871905±876未服用6201±9053492±8981860±779948±4202079±1081P 0161 052907510560688森福羅服用5182±15622812±7831897±11251017±7861872±703未服用6109±8633481±10671848±810890±4252028±1042P 013 00708320464098

2.2.4 相關(guān)性分析 對(duì)所有PD患者的各細(xì)胞亞群數(shù)量與年齡、病程以及HY分級(jí)進(jìn)行相關(guān)性分析,可見CD3與年齡呈線性相關(guān),相關(guān)系數(shù)為0.446,CD19與病程呈線性相關(guān),相關(guān)系數(shù)為-0.406(見表5)。

表5 年齡,病程及HY評(píng)分與各細(xì)胞亞群相關(guān)性

Table 5 Correlation of age or duration or HY with lymphocytes or NK cells

因素統(tǒng)計(jì)量CD3+CD4+CD8+CD19+ CD56+年齡r044602660022-0258009P0009#0134090201470617病程r-0174-0132-0105-04060165P0366049605890029#0392HY分級(jí)r-0292-0053-0052-01650183P0117078078503830344

#P<0.05

3 討論

帕金森病(PD)是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,由遺傳與環(huán)境相關(guān)作用所致的復(fù)雜性疾病。近年來,關(guān)于帕金森病與免疫相關(guān)研究逐漸增多。Abramsky最早提出免疫學(xué)異常可能是PD發(fā)病的重要影響因素之一。研究表明,中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥是全身炎癥反應(yīng)的一部分。全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致促炎分子、外周T細(xì)胞亞群進(jìn)入腦組織中激活小膠質(zhì)細(xì)胞[7-12],一旦小膠質(zhì)細(xì)胞被激活,就可產(chǎn)生大量細(xì)胞毒性分子,包括NO[13],ROS[14]等,促進(jìn)了帕金森病的病理過程。CD4+T淋巴細(xì)胞亞群被稱為輔助性T淋巴細(xì)胞(Th),MTPT動(dòng)物模型提示,其可介導(dǎo)Fas/Fasl導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的死亡[15],但也有人發(fā)現(xiàn)其對(duì)多巴胺神經(jīng)元有保護(hù)作用。輔助性T淋巴細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中所起作用較為廣泛,所以其在帕金森病人外周血變化規(guī)律并不十分肯定,但大多數(shù)對(duì)PD病例-對(duì)照的研究,傾向于其降低[16-33]。一些研究還提到,根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度或患者年齡的增加,CD4+T淋巴細(xì)胞亞群降低的趨勢進(jìn)一步增加[17,19,24,26-28,31,32]。CD8+T 淋巴細(xì)胞亞群在殺傷病毒感染細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中有重要作用。關(guān)于其與帕金森病之間關(guān)系,在多個(gè)研究中并未得到證實(shí)[16-20,24,29,33]。只有少數(shù)研究顯示PD患者CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組下降[23,26,28,31]或是上升[22,25,30]。李鳳舞等[32]及趙旭[26]的研究顯示,隨著PD患者病情加重,CD8+T細(xì)胞數(shù)量逐漸減低,但只有病情發(fā)展至最嚴(yán)重階段,PD較對(duì)照組CD8+T細(xì)胞下降才差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B細(xì)胞可分泌抗體,也是一類重要的抗原提呈細(xì)胞,同時(shí)可分泌多種細(xì)胞因子和某些趨化因子等來參與免疫應(yīng)答的調(diào)控,CD19或CD20為B細(xì)胞的表面標(biāo)志,通過不同染色的抗體與其結(jié)合,可通過流式細(xì)胞儀將其區(qū)分出來。其與帕金森的相關(guān)研究較少,關(guān)系并不明確,大部分研究[16,18,19]顯示PD組患者較正常對(duì)照組下降。僅有張思韻等[29]未觀察到兩者之間的關(guān)系。NK細(xì)胞(natural kill cell)不依賴抗體,因此稱為自然殺傷細(xì)胞,是固有免疫細(xì)胞,作用于靶細(xì)胞殺傷作用出現(xiàn)較早。而且其可分泌多種細(xì)胞因子,是機(jī)體抗感染及抗腫瘤的重要因素,也參與Ⅱ型超敏反應(yīng)。其表面特異性標(biāo)志為CD16,CD56,仍可通過流式細(xì)胞儀測定。有研究顯示其在PD患者中上升[18,19,28,31],Stevens等[16]也觀察到NK細(xì)胞的上升,但在其研究中,與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示,患者外周血中,CD3+,CD4+,CD8+T細(xì)胞亞群較對(duì)照組顯著降低,B細(xì)胞亞群較對(duì)照降低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,NK細(xì)胞較對(duì)照組顯著上升。這與之前的研究結(jié)果[29,31]大體接近。可能與神經(jīng)元變性與大量丟失、自由基生成、氧化反應(yīng)增強(qiáng),使大腦皮質(zhì)至紋狀體、丘腦底核至蒼白球與黑質(zhì)網(wǎng)狀部復(fù)合體的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)作用過強(qiáng),從而引起大腦皮層中樞神經(jīng)體液免疫調(diào)節(jié)力減弱,T細(xì)胞活性降低等相關(guān)[34]。NK細(xì)胞升高可能是發(fā)生了K細(xì)胞對(duì)多巴胺能細(xì)胞的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用反應(yīng)。有人認(rèn)為K細(xì)胞活性低對(duì)病情進(jìn)展不利,因?yàn)樗鼈儾荒苡行б种颇切┯泻σ蛩亍?/p>

目前國內(nèi)比較兩民族間差異性的研究尚屬少見。既往研究顯示,維漢民族之間PD患者危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)有所差異[35,36]。因此,本研究還進(jìn)行了不同民族間各細(xì)胞亞群的比較,但其結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮種族間差異較小,也可能為樣本量較小,未能突出差異。

有人檢測到PD外周血的淋巴細(xì)胞多巴胺受體表達(dá)增加,經(jīng)美多巴或溴隱亭治療后可減少。受體密度的增高可能代表了由多巴胺能系統(tǒng)彌漫性損害所產(chǎn)生的上調(diào)機(jī)制,是中樞多巴胺能缺陷的一種代償機(jī)制。本文研究不同藥物對(duì)PD患者T淋巴細(xì)胞亞群、B細(xì)胞、NK細(xì)胞的影響,發(fā)現(xiàn)服用與未服用藥物的PD患者比較,各細(xì)胞亞群并無顯著差異。但本研究未作長期不同時(shí)間間隔的觀察,考慮藥物的治療效果,故此結(jié)論尚需進(jìn)一步論證。

PD作為一種神經(jīng)退行性疾病,既往研究顯示其與年齡、病程、嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性。本研究中,我們對(duì)各細(xì)胞亞群與年齡、病程及嚴(yán)重程度進(jìn)行了一定分析，只發(fā)現(xiàn)CD3與年齡,CD19與病程有一定相關(guān)性。

總之,細(xì)胞免疫功能及固有免疫異常與PD密切相關(guān),但其為PD的始動(dòng)因素或繼發(fā)因素仍需進(jìn)一步觀察。其確切機(jī)制仍有待深入研究。

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Correlation between lymphocyte subsets or natural killer cells and Parkinson’s disease in Uygur and Han population

JIANG Sen1,WANG Pengfei1,GAO Hua2,YANG Xinling3*

(1DepartmentofNeurology,FirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China;2DepartmentofNeurology,FifthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity;3SecondAffiliatedHospital,XijiangMedicalUniversity；*Correspondingauthor,E-mail:yangxinling2014@163.com)

ObjectiveTo investigate the variation and clinical significance of lymphocyte subsets and natural killer(NK) cells in Parkinson’s disease(PD).MethodsFlow cytometry was used to measure the numbers of T lymphocytes,B lymphocytes and NK cells in the peripheral blood of 33 Han and Uygur PD patients. And 20 healthy controls were chosen. The difference of lymphocyte subsets was compared between three groups. The correlation of disease duration,severity and HY grades with lymphocyte subsets was analyzed.ResultsCompared with healthy controls,the numbers of CD3+,CD4+,CD8+significantly decreased in PD patients(P<0.05),while the level of CD19+had no statistical change(P>0.05),and the level of CD56+increased significantly(P<0.05). There was no significant difference in the numbers of lymphocyte subsets and NK cells between Uygur patients and Han patients(P>0.05). No signifiant differences of lymphocyte subsets and NK cells were observed between the patients who accepted madopar or sifrol or not (P>0.05). There was a significant linear correlation between age and CD3+subsets,between disease duration and CD19+subsets(P<0.05).ConclusionLymphocyte subsets and NK cells change in the peripheral blood of PD patients,which demonstrates the immune disorders in the pathogenesis of PD. The changes of lymphocytes and NK cells may help assess the severity of PD.

Parkinson’s disease; T lymphocytes; B lymphocytes; NK cells; flow cytometry

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(U1503222)

蔣森,男,1986-11生,碩士,住院醫(yī)師,E-mail:abruzzibruce@163.com

2017-01-23

R745

A

1007-6611(2017)06-0550-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.06.009