替米沙坦對高血壓合并阿爾茨海默病患者血清Aβ蛋白、Tau蛋白和炎性細胞因子的影響

王丹瓊,卜星彭,王 蕾,霍 晉,鹿育薩

(山西大醫院老年醫學科,太原 030032;*通訊作者,E-mail:lystysx@126.com)

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替米沙坦對高血壓合并阿爾茨海默病患者血清Aβ蛋白、Tau蛋白和炎性細胞因子的影響

王丹瓊,卜星彭,王 蕾,霍 晉,鹿育薩*

(山西大醫院老年醫學科,太原 030032;*通訊作者,E-mail:lystysx@126.com)

目的 觀察替米沙坦對高血壓合并阿爾茨海默病(AD)患者血清Aβ蛋白、Tau蛋白和炎性細胞因子的影響。 方法 收集高血壓合并阿爾茨海默病患者62例,分別用替米沙坦聯合鹽酸多奈哌齊(治療組,n=31)、左旋氨氯地平聯合鹽酸多奈哌齊(對照組,n=31)治療。治療前、治療48周后分別對兩組患者進行血清Aβ1-42、Tau蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α檢測。 結果 治療48周后,兩組患者血清Aβ1-42 、Tau蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于治療前(P<0.05),治療組血清Aβ1-42蛋白測量值高于對照組,而Tau蛋白和炎性細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平治療組低于對照組(P<0.05)。 結論 替米沙坦可延緩AD患者血清Aβ1-42下降,降低血清中Tau蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

替米沙坦; 阿爾茨海默病; 高血壓; Aβ蛋白; Tau蛋白; 炎性細胞因子

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是多發于老年人的神經系統變性疾病,臨床上以進行性記憶下降、認知障礙及行為異常為特征,典型的病理學表現為β淀粉樣(Aβ)蛋白沉積、神經原纖維纏結(NFTs)、神經元減少及軸突和突觸異常等,目前認為Aβ蛋白沉積是AD患者最典型的病理生理改變,其誘導的炎癥反應也可能是AD發病的重要機制之一,因此炎癥在AD發病機制中的作用逐漸受到人們的重視[1,2]。NFTs是AD的另一主要病理改變,其主要成分是異常磷酸化的微管相關Tau蛋白。近年有研究顯示血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)通過激活血管緊張素Ⅰ(AT1)受體,引起小鼠腦內不同部位的Tau蛋白發生磷酸化,促進NFTs產生。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB) 類降壓藥物替米沙坦可通過部分激活腦中過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)而抑制星型膠質細胞和小膠質細胞介導的炎癥反應,增加Aβ的清除,減少磷酸化Tau蛋白產生[3-5]。與鈣離子拮抗劑類(CCB)降壓藥左旋氨氯地平相比,替米沙坦能減緩認知功能的下降[6]。本研究探討替米沙坦聯合鹽酸多奈哌齊對高血壓合并AD患者治療前后血清Aβ蛋白、Tau蛋白和多種炎性細胞因子水平變化,為今后AD患者的治療提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2012-10～2015-10就診于山西大醫院老年醫學科門診、病房的高血壓合并AD患者62例,男38例,女24例;年齡58-81歲,平均(69.2±3.4)歲;病程6-36個月,平均(22.8±3.6)月。入選標準:①認知障礙的首發表現為近記憶力下降;②符合2011年中華醫學會《中國癡呆與認知障礙診治指南》的診斷標準[7];③臨床均表現為不同程度認知功能損傷;④篩選時全部病例均進行簡易精神狀態量表(MMSE)測試,得分12分≤MMSE≤24分;⑤高血壓的診斷采用2010年中國高血壓防治指南的標準;⑥所有入組患者均簽署知情同意書。排除標準:①均經頭顱CT或MRI診斷證實除外急性腦血管疾病;②入組前3個月內發生腦血管意外事件。將62例患者按照隨機數字表法分為治療組與對照組。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入選62例患者,根據隨機數字表分為治療組和對照組,每組各31例。治療組治療方案為替米沙坦40 mg/次+鹽酸多奈哌齊5 mg/次,口服,每日1次,連續服藥48周;對照組治療方案為左旋氨氯地平2.5 mg/次+鹽酸多奈哌齊5 mg/次,口服,每日1次,連續服藥48周。

1.2.2 標本的收集 所有受試者均在基線期及治療后48周時抽取血樣,受試者至少靜坐15 min后,于早餐前(7:30-9:00)抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml,4 000 r/min即時離心(離心半徑=8 cm)10 min,取血清置于-80 ℃低溫冰箱內凍存。

1.2.3 標本的測定 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗,檢測血清中Tau蛋白和β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)、IL-1β、IL-6、TNF-α的含量。血清IL-1β、IL-6、TNF-α濃度測定試劑盒為MBI公司產品,Tau蛋白試劑盒由瑞士Bachem公司提供,Aβ1-42試劑盒由Abcam公司提供,均購自深圳晶美生物工程有限公司。

1.3 觀察指標

觀察治療前、后兩組患者血清Aβ1-42蛋白、Tau蛋白、IL-1β、IL-6、TNFα水平變化。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 組內治療前后指標比較

同組內治療前后比較,治療組(替米沙坦聯合鹽酸多奈哌齊治療組)在治療48周后,血清Aβ1-42蛋白、Tau蛋白和炎性細胞因子水平下降,差異有統計學意義(P<0.01,見表1)。對照組(左旋氨氯地平聯合鹽酸多奈哌齊組)在治療48周后,血清Aβ1-42蛋白、Tau蛋白和炎性細胞因子水平下降,差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。

2.2 組間治療后指標比較

治療后組間比較,治療組在治療48周后血清Aβ1-42蛋白檢測值高于對照組,Tau蛋白和炎性細胞因子水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。

組別時間Aβ1?42Tau蛋白IL?1βIL?6TNF?α治療組治療前1294±1852287±273349±5264±081477±166治療后1145±167??1911±278??270±52?? 45±08??1075±168??對照組治療前1291±1572307±298353±5366±091478±155治療后981±183?#2123±304?#314±53?# 56±09?#1282±149?#

與同組治療前比較,*P<0.05，**P<0.01;治療后與對照組比較,#P<0.05

2.3 不良反應

本研究治療期間未出現明顯不良反應,無退出研究者。

3 討論

隨著人口社會老齡化的逐步加劇,高血壓病和AD的發病率逐年升高,二者并存的患病率也有上升趨勢。臨床常用的ARB類降壓藥物替米沙坦,不僅具有拮抗AT1受體的作用,同時也能部分激活PPARγ,其雙靶點的活性決定了其不僅具有良好的降壓作用,而且也具有其他靶器官保護的特性。替米沙坦發揮神經保護作用與其激活PPARγ進而抑制或改善凋亡、氧化應激以及神經炎癥密切相關[8],其可能機制是通過激活PPARγ從而抑制小膠質細胞炎癥反應而發揮神經保護作用[9-12]。因此,我們選用替米沙坦觀察其對高血壓合并AD的治療作用。

目前認為Aβ沉積及其誘導的炎癥反應是AD發病的重要機制之一。研究顯示,AD患者的腦組織、腦脊液和血液中發現多種炎性因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等的變化[1]。而異常磷酸化的Tau蛋白是NFTs形成的基礎。由于腦脊液標本特異性高,國內外相關研究比較多,而血清的相關指標研究的較少,雖然血液標本的特異性不如腦脊液,但血液標本的采集具有方便快捷、易于接受、安全性高等優點,是臨床來源最廣泛的樣本。在本研究中,我們主要觀察了替米沙坦對AD患者治療后血清Aβ1-42蛋白、Tau蛋白和炎性細胞因子IL-1β、IL-6、TNFα水平,并與對照組進行比較。結果發現,治療組血清Aβ1-42測量值高于對照組,而血清Tau蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α均較對照組明顯下降,差異有明顯統計學意義。結果提示,替米沙坦可能通過減少Aβ沉積、抑制炎癥反應、減輕腦內Tau蛋白的磷酸化起作用,且較對照組療效顯著。

AD的兩大組織病理學特點為以Aβ沉積為核心的老年斑和高度磷酸化Tau蛋白聚集形成的神經元纖維纏結[13]。Aβ1-40和Aβ1-42是Aβ肽在體內的兩個主要亞型,其中,Aβ42 的神經毒性最強,容易聚集形成淀粉樣蛋白,且可以促使老年斑形成增多,與AD 的關系最為密切[14]。顱內Aβ1-42 通過高級糖化終產物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE) 及低密度脂蛋白受體相關蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP-1)介導的跨膜轉運以通過血腦屏障[15]。胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE) 在Aβ1-42降解中起到重要作用,研究證實IDE功能缺陷可導致腦中Aβ降解障礙,而IDE過度表達可降低Aβ水平、延遲或完全預防腦中淀粉樣斑塊的形成[16]。IDE表達可能受PPARγ調控[17]。激活PPARγ可使IDE轉錄增加,從而增加的Aβ1-42降解。本研究結果顯示,兩組患者治療后血清Aβ1-42水平均有下降,但替米沙坦治療組患者血清Aβ1-42測量值高,差異有統計學意義,其原因可能是隨著病理進程腦中致密的淀粉樣沉積增多,故其血液濃度相應降低[18]。

Tau蛋白屬于大腦磷酸化蛋白,其具有維持微管裝配過程穩定、連接軸突微管的作用,同時與細胞內物質轉運有密切關系。當腦組織受損時,Tau蛋白可被磷酸化并喪失維持微管運輸的功能,并形成NFTs沉積在腦血管中,導致患者出現認知功能障礙[16]。有研究顯示AngⅡ通過激活AT1R,引起小鼠腦內不同部位的Tau蛋白發生磷酸化,促進NFTs產生。在本研究中,與對照組相比,替米沙坦治療組血清Tau蛋白水平顯著下降,其差異有統計學意義。

近年來,AD 發病的炎癥機制也越來越被大家所重視,有人提出慢性炎癥反應可能是其另一重要的病理特征[19,20]。在炎性細胞因子網絡中,促炎和抗炎細胞因子的平衡是機體產生適度免疫應答的關鍵,IL-1β、IL-6、TNF-α被認為是典型的促炎細胞因子。國外研究表明,促炎介質的釋放會促進海馬神經元凋亡、抑制長時程增強(LTP),導致動物出現認知障礙,IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎介質通過直接或間接途徑影響中樞神經功能,IL-1β和TNF-α可通過腦室區域的血腦屏障進入大腦內,引起中樞神經炎性反應[21]。研究發現炎癥介質TNF-α刺激可以引起PPARγ下降;另外,已證實PPARγ配體具有抗炎效應,激活PPARγ可減輕炎癥反應,使炎癥因子表達減少。研究還表明隨著IL-1、TNF-α等表達上調,PPARγ表達是下降的,這提示炎癥因子可能下調PPARγ表達[17,18]。本研究發現,與對照組相比,替米沙坦治療組血清炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α均有下降,且差異有統計學意義。這些結果提示AD 患者體內可能存在不同程度的炎癥反應,而替米沙坦可能通過激活PPARγ,抑制炎性因子的表達,減輕中樞神經炎性反應。

綜上所述,本研究結果認為替米沙坦可以減緩Aβ1-42的沉積,增加Aβ1-42的清除,抑制炎癥反應;可能通過拮抗AT1受體,減輕Tau蛋白的磷酸化,使NFTs生成減少,從而延緩AD的病程進展,改善認知。

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山西省科技廳青年科技研究基金資助項目(2014021038-7);山西省衛計委青年基金資助項目(201301056)

王丹瓊,女,1981-06生,碩士,主治醫師,E-mail:wdq0603@163.com

2017-04-21

R741.05

A

1007-6611(2017)06-0546-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.06.008