游走手性世界

倪海波

2001年10月10日，瑞典皇家學院宣布，當年諾貝爾化學獎一半授予美國科學家威廉·諾爾斯與日本科學家野依良治，以表彰他們在“不對稱催化氫化反應”領域做出的貢獻：另一半授予美國科學家巴里·夏普萊斯，以表彰他在“不對稱催化氧化反應”領域的貢獻。他們的成就，可以用共同的一個詞來概括——手性。

手性，廣泛存在于自然界中，小到微觀電子的自旋、有機分子，大到星系旋臂、行星自轉、大氣氣旋，手性覆蓋了由生物分子到宇宙的絕大多數的天然產物。如果某物體與其鏡像不同，且其鏡像不能與原物體重合，則其通常就會被稱為具有“手性”。那么，自然界中手性原則的起源是什么？這一問題甚至被《科學》雜志列為當今世界125個最具挑戰性的科學問題之一，吸引了無數科學家的目光。重慶大學藥學院研究員魏為力就長期游走于“手性”世界里，致力于其追本溯源。

體驗手性之美

在重慶大學學習化學工程與工藝時，魏為力就愛上了科幻小說，比如科幻作家長鋏的《674號公路》等。仁者樂山，智者樂水，鐘情科學的魏為力從這些書中看到的是“手性”與“生命體”的關系。

“這令我非常著迷，從而產生了極大的興趣。”魏為力說。到2007年進入中國科學院生態環境研究中心后，他終于有機會全面接觸手性，積極著手對一種生物大分子直鏈淀粉的多級手性進行研究。初次嘗試，他就在探索了直鏈淀粉的手性識別機理的基礎上，進一步加深以直鏈淀粉為手性選擇劑為研究對象，進行了毛細管電泳手性分離一系列藥物對映體新方法的開發。

魏為力心中被初次嘗試的“成就感”填滿了，他更加意識到這已經是自己割舍不掉的一部分了，他也樂于去接受更多的挑戰，比如關于色譜中“切換對映體的洗脫順序”的考驗。這是由手性液相色譜柱的應用問題而引發的思考。作為重要的針對對映體的分離與分析方法，手性液相色譜在生物、化學和醫藥等領域具有廣泛的應用。在手性藥物制備等領域，通常希望含量較少的手性對映體先洗脫下來，以提高對映體的制備效率及純度。然而事與愿違，基于同一色譜固定相“切換對映體的洗脫順序”的難度，令科學家們在很長一段時間都無能為力。魏為力就是在這樣的局面下發力的。

以“一種基于動態共價鍵的手性選擇性可切換的高效液相色譜填料及其制備方法和應用”開端，他發明了一種手性可切換的高液相色譜填料.這種填料的神奇之處就在于用基于苯硼酸聚合物包裹的硅球可以與手性單糖的二醇位點動態共價結合，從而可以實現色譜固定相的手性切換。“我們的發現克服了現有商品化手性液相色譜固定相的缺陷，提供了一種手性選擇性可切換的高液相色譜固定相的制備方法。”魏為力說道。

魏為力的科學挑戰還在繼續。為了克服現有商品化液相色譜柱分離模式單一的不足，也為了提供一種具有智能響應的液相色譜柱，更是為了使色譜柱具有不同的保留模式以應對理化性質多變的復雜、實際樣品的分離分析，魏為力發明了一種智能響應聚合物材料包裹的硅膠，可以改變高效液相色譜固定相對分析物的保留機制。“這種智能響應材料包裹的硅膠在溫度、pH值和糖類物質等刺激下會從超親水性變成超疏水性，所以才會有這樣神奇的效果。”魏為力解釋道。

綻放手性之魂

手性材料已經在多個領域內得到良好的應用，材料工業、醫藥學及臨床診斷都能找到手性材料的身影。其中，能夠同時對特定體系中的多種蛋白質進行定性、定量及構象分析是臨床診斷、藥理學、生態毒理學及分子生物學等眾多領域的廣泛需求，而手性納米材料（CNMS）就具有這種識別蛋白手性結構以及提供高效傳感信號的能力。

于是，魏為力于2016年申請了國家自然科學基金面上項目“基于手性納米材料的陣列傳感器及其蛋白檢識應用研究”，向著手性的更高階段進擊。他希望通過此研究項目能夠設計、合成一系列新型的CNMS，對其與蛋白手性二級結構基本單元的識別作用及其作用機制進行探索，進而可以開展新型手性納米陣列傳感器的構建研究。“這可以為酶聯免疫吸附法（ELISA）等經典技術提供進一步的補充。此外，臨床醫學及分子生物學研究等領域也需要它提供新的技術支持，而在高效能生物傳感器新檢測原理的發展上，它也是功不可沒。”魏為力表示。

在最初研究階段，魏為力就發現了目前研究水平下，蛋白陣列傳感檢測中面臨的關鍵科學問題在于現有方法主要是針對蛋白質親疏水性、等電點、尺寸及形狀等常規理化性質進行識別，對不同蛋白的區分也大多是在相近的濃度水平下進行的，鮮有對同一種蛋白的不同構象進行辨識的報道。而在實際應用中，如果僅僅依靠常規理化性質的識別是難以實現的，困難也就可想而知，但前期的大量理論與技術積累使魏為力并沒有望而卻步，相反，他投入了大量心血，一心希望有所突破。

而CNMS就是這個突破的關鍵之舉。“我在研究時就有一個設想：CNMS可以將其與蛋白手性特征結構的識別作用轉換成靈敏的信號，沒想到后來這個想法被證實了。”魏為力說道。他在研究前期針對CNMS應用方面做了大量的探索，不僅證明了CNMS具有廣泛的手性識別能力，還構建了以CNMS為“傳感單元”的陣列傳感器，對蛋白質的檢測靈敏度和選擇性的提高起到了至關重要的作用。

《自然納米技術》曾報道：一種金屬平面CNMS（“卍”和“卍”形）可以手性識別蛋白的a一螺旋和B一折疊結構，其中產生的圓二色信號可以實現溶液條件下的皮克（10g）級蛋白質標準品的超靈敏檢測。但前方明顯還有阻礙：蛋白結構比DNA更復雜多變，其構象上的差異也往往更難被傳統非CNMc靈敏辨別。魏為力思索萬分，在CNMs的手性識別機制上看到了希望。他帶領團隊將CNMs與蛋白分子的手性識別機制與陣列傳感概念相結合，從而將蛋白的高靈敏檢測從簡單緩沖液體系推進到復雜生物基質。

隨著研究項目的推進，魏為力更加得心應手。他在近期研究中還發現對映體修飾的云母表面可以選擇性地識別同一蛋白的不同構象。而且CNM s不僅具有手性表面，更具有手性空間結構，這就表明它對識別蛋白不同手性特征結構這一想法是切實可行的。

與此同時，在項目研究過程中，魏為力還將進行細菌、細胞表面蛋白總體情況的原位評價。“我們這種蛋白檢測、識別技術有很大的發展前景，也會為多種技術提供一種新的技術發展思路。”魏為力的手性之路還遠遠沒有結束。