阿爾茨海默病患者睡眠模式與認知功能的相關研究

施海姍， 侯樂，鐘笑梅，羅新妮，盧慧賢， 屈毅瑩， 鄭東， 寧玉萍*

（廣州醫科大學附屬腦科醫院／廣州市惠愛醫院1神經內二區，2睡眠障礙科，廣東 廣州 510370）

阿爾茨海默病患者睡眠模式與認知功能的相關研究

施海姍1， 侯樂1，鐘笑梅1，羅新妮1，盧慧賢2， 屈毅瑩1， 鄭東1， 寧玉萍1*

（廣州醫科大學附屬腦科醫院／廣州市惠愛醫院1神經內二區，2睡眠障礙科，廣東 廣州 510370）

目的通過對AD患者進行PSG和認知功能的評定，研究AD患者的睡眠模式特點以及睡眠模式和認知功能的相關性。方法隨機選取我院收治的29例AD患者作為AD組，另選取24例健康老年人作為對照組。于晚上進行PSG檢查，并同日采用MMSE和ADAS-Cog量表評定。結果①與對照組相比，AD組的AST、REMST和總NREM減少，總覺醒時間和WASO增多，SE降低，差異均有統計學意義 （P<0.05）。②與中度AD患者相比，重度AD患者的AST、REMST和總NREM減少，總覺醒時間延長，SE降低，差異均有統計學意義 （P<0.05）。③AD組的總覺醒時間、REMSL與MMSE評分呈負相關 （P<0.05）。結論AD患者存在明顯的睡眠結構障礙，且隨著病情的加重而更紊亂，與認知功能有一定關系。

阿爾茨海默病；睡眠模式；認知功能

阿爾茨海默病 （Alzheimer＇s disease，AD）是慢性進行性中樞神經系統變性病導致的癡呆，是最常見的老年神經系統退行性疾病之一［1］。臨床上以隱襲起病、逐漸加重的記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀為特征［2］。近幾年，AD患者的睡眠結構改變和睡眠呼吸紊亂已經引起學術界的重視，一些研究正試圖通過觀察AD患者的睡眠和呼吸改變來預測其發展與轉歸。國外學者主要是針對歐美白種人群進行研究，且并沒有同時將睡眠和呼吸進行研究。歐美白種人群無論是在生物遺傳還是人文習俗及心理特征上均與我國居民有明顯差異。本研究主要通過對我國的AD患者進行多導睡眠圖 （polysomnogram，PSG）和認知功能的評定，了解AD患者的睡眠和呼吸特點、疾病演變與睡眠模式的關系，以及睡眠和呼吸與認知功能的相關性，探索通過改善AD患者的睡眠模式來改善認知功能的理論基礎，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取我院神經內科2012至2014年期間收治的29例AD患者作為AD組，男13例，女16例；平均年齡 （72.48±9.11）歲；平均病程 （6.03±4.29）年；文化程度：小學18例，初中11例。另選取24名健康老年人作為對照組，男13例，女11例；平均年齡 （68.75±8.01）歲；文化程度：小學15例，初中9例。兩組中的女性均已絕經2年以上。納入研究的患者及其家屬對本研究均知情同意。兩組研究對象的年齡、性別、教育程度等一般資料比較差異均無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

1.2.1 AD組

①均經病史、神經系統體查、神經心理測驗、頭顱CT或MRI檢查，符合NINCDS-ADRDA（the criteria of the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）診斷標準中的 “可能性AD”；②MMSE評分：文盲≤17分，小學學歷≤20分，中學學歷≤24分；③排除腦血管病、腫瘤、甲狀腺功能低下、維生素B12缺乏等疾病導致癡呆的患者；④頭顱MRI檢查基底節、丘腦等［3-4］無明顯的腦梗死灶。

1.2.2 對照組

①無認知功能障礙和情感性精神障礙主訴；②無癡呆家族史、神經或精神疾病病史；③MMSE評分＞26分；④常規體查和頭顱MRI檢查均未見明顯異常。

1.3 研究方法

1.3.1 PSG檢查

AD組于晚上進行PSG檢查 （22:00至次日6:00，共8小時），并于同日白天評定簡易精神狀態檢查 （mini-mental state examination，MMSE）和阿爾茨海默病評定量表 （Alzheimer's disease assessment scale-cognitive section，ADAS-Cog）。根據MMSE的評分 （0～10分為重度，11～20分為中度，21～24分為輕度）將AD患者分為中度和重度，評價兩組的睡眠結構和呼吸監測指標。

將理論模型中參數賦值后即可模擬目標價格變動對市場均衡及社會福利的影響。上述理論模型涉及9個參數，其中3個參數需要使用計量經濟學方法估計獲得，分別是試點區和非試點區供給彈性以及替代彈性，本文將借鑒前人的研究結果，其他6個參數可以根據變量的初始值計算獲得(見表2)。

1.3.2 PSG參數

實際睡眠時間 （actual sleep time，AST）、睡眠效率 （sleep efficiency， SE）、 入睡后覺醒時間（wake after sleep onset，WASO）、睡眠潛伏時間 （sleep latency，SL）、REM睡眠時間（rapid eye movement sleep time，REMST）、REM睡眠潛伏時間（REM sleep latency，REMSL）、總非快動眼睡眠時間 （nonrapid eye movement，NREM）以及總覺醒時間；呼吸暫停指數（apnea index，AI）、低通氣指數 （hypopnea index，HI）、呼吸暫停低通氣指數 （apnea-hypopnea index，AHI）、平均呼吸暫停時間［5-6］、平均低通氣時間、血氧飽和度下降指數 （oxygen desaturation index，ODI）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件對數據進行分析和處理，計量資料以均數 ±標準差 （）表示，組間比較采用t檢驗。AD組的睡眠模式與MMSE評分的相關性采用Pearson相關分析。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的睡眠結構比較

與對照組比較，AD組的AST、REMST和總NREM減少，SE降低，總覺醒時間和WASO延長，差異均有統計學意義 （P＜0.05）。見表1。

2.2 AD組中度和重度患者的睡眠結構比較

2.3 兩組的MMSE和ADAS－cog評分比較

兩組的MMSE評分比較差異有統計學意義 （P＜0.05）。見表3。

2.4 AD組的睡眠模式與MMSE評分的相關性

AD組的總覺醒時間、REMSL與MMSE評分呈負相關 （P <0.05）。見表4。

表1 兩組的睡眠結構比較 （）

表1 兩組的睡眠結構比較 （）

指標 A D組 （n = 2 9） 對照組 （n = 2 4） t P A S T（m i n） 2 5 8.1 9 ± 1 2 8.8 4 3 4 6.5 4 ± 6 1.2 9 3 . 0 8 0 0 . 0 0 3 S E（%） 5 2.4 7 ± 2 2.8 7 7 4.1 3 ± 1 0.1 8 4 . 2 9 6 0.0 0 0總覺醒時間 （m i n） 1 8 6.0 7 ± 1 0 9.6 9 1 0 9.4 8 ± 4 6.5 5 3 . 1 8 7 0.0 0 3 S L（m i n） 5 8.0 8 ± 9 2.1 6 2 8.9 6 ± 2 5.4 8 1 . 4 9 9 0 . 1 4 0 R E M S L（m i n） 1 4 5.6 1 ± 9 8.0 8 1 1 6.3 8 ± 7 9.7 6 1 . 1 7 3 0 . 2 4 6 W A S O 1 1 1.9 4 ± 7 1.5 1 7 6.9 8 ± 4 2.9 7 2 . 1 0 0 0.0 4 1總N R E M （m i n） 2 1 4.9 8 ± 1 2 5.0 1 3 0 5.1 ± 6 0.4 6 3 . 4 2 8 0.0 0 2 R E M S T（m i n） 2 1.6 4 ± 2 0.3 7 4 2.2 0 ± 2 1.8 6 5 . 5 3 9 0 . 0 0 1 A I（%） 2.6 2 ± 6.0 9 3.5 7 ± 7.1 3 0 . 5 2 3 0 . 6 0 3 H I（%） 2.3 8 ± 5.3 8 1.3 2 ± 2 . 0 4 0 . 9 7 9 0 . 3 6 6 A H I（%） 4.9 8 ± 9.3 0 4.8 0 ± 8.3 1 0 . 0 7 0 0 . 9 4 4平均呼吸暫停時間 （m i n） 7.2 0 ± 1 1.1 6 1 0.6 8 ± 1 1.2 1 1 . 2 4 5 0 . 2 6 6平均低通氣時間 （m i n） 1 4.5 9 ± 1 9.6 2 1 0.9 6 ± 9.5 1 0 . 8 7 9 0 . 4 1 1 O D I（%） 1 2.4 6 ± 1 1.1 7 9.0 7 ± 9.6 9 1 . 1 6 7 0 . 2 4 9

表2 AD組中度和重度患者的睡眠結構比較 （）

表2 AD組中度和重度患者的睡眠結構比較 （）

表3 兩組的MMSE和ADAS－cog評分比較 （，分）

表3 兩組的MMSE和ADAS－cog評分比較 （，分）

項目 A D組 （n = 2 9） 對照組 （n = 2 4） t P M M S E 9.6 2 ± 4.8 8 2 6.9 1 ± 0.9 3 1 7 . 0 7 5 0 . 0 0 0 A D A S -c o g 4 6.3 1 ± 1 5.7 4

表4 AD組的睡眠模式與MMSE評分的相關性分析 （）

表4 AD組的睡眠模式與MMSE評分的相關性分析 （）

指標 M M S E A D A S－C o g相關系數 P 相關系數 P A S T（m i n） 0.1 8 0 0.3 5 0 S E（%） 0.2 9 6 0.1 1 9總覺醒時間 （m i n） －0.3 4 9 0.0 4 3 S L（m i n） －0.2 7 9 0.1 4 2 R E M S L（m i n） －0.5 4 3 0.0 0 7 W A S O －0.2 6 9 0.1 5 8總N R E M（m i n） 0.0 4 2 0.8 2 7 R E M S T（m i n） 0.2 0 7 0.2 8 2 A I（%） 0.2 5 9 0.1 7 4 H I（%） －0.2 0 3 0.2 9 0 A H I（%） 0.0 5 2 0.7 9 0平均呼吸暫停時間（m i n） 0.2 3 7 0.2 1 6平均低通氣時間（m i n） 0.1 8 2 0.3 4 5 O D I（%） －0.0 3 2 0.8 8 9－0.0 1 2－0.0 9 2 0.1 5 2 0.2 3 9 0.3 2 1 0.1 1 1 0.0 7 0－0.1 4 4－0.1 0 9 0.0 5 4－0.0 4 0－0.1 2 1－0.1 5 3 0.1 4 6 0.9 5 0 0.6 3 6 0.4 3 1 0.2 1 2 0.1 3 5 0.5 6 5 0.7 1 8 0.4 5 5 0.5 7 4 0.7 8 3 0.8 3 6 0.5 3 2 0.4 2 7 0.5 1 7

3 討論

AD是慢性進行性中樞神經系統變性病導致的癡呆，是一種老年神經系統退行性疾病［7］。在過去的50年，AD發病率增加了4倍。AD的睡眠特征為睡眠－醒覺周期明顯紊亂、睡眠零亂、失眠和夜間睡眠漫游。睡眠節律的紊亂出現在疾病的早期階段，并隨疾病的發展而加重［8］。目前認為持續睡眠不足可導致思考能力及記憶力減退、警覺力與判斷力下降、免疫力低下、內分泌紊亂、焦慮、煩躁，最終導致癡呆的發生。頑固性失眠常為癡呆先兆癥狀［5］，推測睡眠障礙可能是AD危險因素之一［6］，但是目前尚缺乏足夠的資料支持。

本研究中，與對照組相比，在睡眠結構方面，AD組的AST減少 （P＝0.003），總覺醒時間增多 （P＝0.003），SE降低（P＝0.000），WASO增多 （P＝0.041），總NREM （P＝0.002）和REMST（P＝0.001）明顯減少。這說明AD患者不但睡眠數量減少，還有睡眠質量改變。AD患者普遍淺睡眠增多，深睡眠減少，REMST減少，睡眠結構明顯紊亂。與中度AD患者比較，重度AD患者的AST（P＝0.003）和SE（P＝0.000）減少，總覺醒時間延長 （P＝0.024），總NREM （P=0.031）和REMST（P=0.049）減少。由此推測，AD患者睡眠結構紊亂的嚴重程度和認知功能障礙加重、病情演變有明顯關系。在本研究中，AD組的總覺醒時間（P＝0.043）、REMSL（P＝0.007）與MMSE評分呈負相關，提示AD患者的覺醒時間越長，越難入睡，其認知功能下降更明顯， 與相關研究［9－11］結果相符。

研究［12］發現，AD患者的REMST減少，且REMSL延長。隨著NREM和REM睡眠下降，患者的認知功能也降低，提示產生NREM和REM睡眠的神經機制在AD中進行性損失，但目前尚未證實。睡眠期REM與記憶密切相關，PSG結果提示REM期的腦電特征變化可作為AD患者早期診斷的輔助指標。本研究中，AD患者的REMST明顯短于正常成年人，部分甚至消失，但與健康老年人比較無明顯差異，可能與標本量較少且沒有輕度AD患者有關，今后將擴大標本量進一步深入研究。

睡眠呼吸暫停綜合征 （SAS）是臨床常見的一種疾病，普通人群的發病率為4%。AHI大于5則提示患有SAS［13］。SAS可能與AD的發病密切相關。SAS引起的認知功能損害可表現在記憶、警覺、注意、集中、判斷、抽象、推理、執行等功能以及精神運動和總體智力等方面。本研究中，雖然兩組的呼吸紊亂程度比較無明顯差異，但重度AD患者存在明顯的睡眠呼吸紊亂，其大腦缺氧時間延長，大腦細胞變性壞死的可能性明顯增大， 加重了認知障礙， 與相關研究［12－14］結果相符。

綜上所述，AD患者睡眠數量減少，且有睡眠質量改變其病情演變與睡眠結構紊亂、呼吸障礙嚴重程度均有明顯關系。由此推測，睡眠時間和REMST減少，覺醒次數和片段化睡眠增多，深睡眠減少或消失，以及睡眠呼吸紊亂與AD患者的認知功能均有密切關系。今后，可嘗試使用改善睡眠和呼吸紊亂的方法來改善AD患者的認知功能。

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（責任編輯：何華）

Correlative Study on Sleep Pattern and Cognitive Function in Patients with Alzheimer's Disease

SHI Haishan1,HOU Le1,ZHONG Xiaomei1,LUO Xinni1,LU Huixian2,QU Yiying1,ZHENG Dong1,NING Yuping1*
(12ndWard of Neurology,2Department of Sleeping Disorder,the Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University/Guangzhou Huiai Hospital,Guangzhou 510370,China;*

NING Yuping,E-mail:ningjeny@126.com)

ObjectiveTo study the characteristics of sleep pattern,cognitive function and the relationship between sleep pattern and cognitive function by applying PSG and cognitive function evaluation on AD patients.Methods29 cases of AD patients(AD group) admitted to our hospital were randomly selected,and another 24 cases of healthy elderly people were selected as the control group.Both groups were examined at night for PSG and evaluated by the MMSE and ADAS-Cog.Results①Compared with the control group,AD group had decreased AST,REMST,total NREM and SE,and increased total awakening time and WASO,with statistical differences(all P＜0.05).②Compared with the moderate AD patients,the severe AD patients had decreased AST,REMST,total NREM and SE,and increased total awakening time,with statistical differences(all P＜0.05).③The total awakening time and REMSL of AD group were negatively correlated with MMSE score(P＜0.05).ConclusionsAD patients have obvious sleep structure disorder.Along with the progression of clilical festations,the severity of sleep structure disorder in AD patients has a tendency to become more severe.The sleep structure disorder is exactly correlated with the cognitive function in AD patients.

Alzheimer's disease;Sleep pattern;Cognitive function

R749.1+6

A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.07.0918

2016－11－16

2017-04-02

廣東省醫學科研基金項目 （A2015475）；廣州市醫學重點學科院內科研項目 （GBH2014－QN07）；廣州市科技計劃科技型中小企業創新－初創項目 （2017010160496）

施海姍 （1976－），女，海南籍，碩士學位，副主任醫師，研究方向：認知障礙。

*通訊作者：寧玉萍，E-mail:ningjeny@126.com。