老年非體外循環冠狀動脈旁路移植術后譫妄與ApoE基因多態性的關系

李曉晴 王力峰 畢齊 姜霽雯 王力 劉水平 鄭海亮

·論著·

老年非體外循環冠狀動脈旁路移植術后譫妄與ApoE基因多態性的關系

李曉晴 王力峰 畢齊 姜霽雯 王力 劉水平 鄭海亮

目的 探討老年非體外循環下冠狀動脈旁路移植手術患者術后譫妄與ApoE基因多態性的關系以及術后譫妄的發生率、相關危險因素。方法 將65歲以上、擇期非體外循環下冠狀動脈旁路移植手術住院患者98例為研究對象，按照術后有無譫妄分為研究組和對照組。以譫妄分級量表-98修訂版作為診斷工具，分析術后譫妄的發生率和危險因素；每例患者術前留取全血標本提取基因組DNA，采用基因測序法測定ApoE基因型。結果 術后譫妄的發生率為9.2%(9/98)，其中77.8%(7/9例)譫妄持續時間<24 h，11.1%(1/9例)譫妄持續時間2 d。組間單因素分析顯示既往腦梗死(P=0.009， OR：0.60， 95%可信區間：0.15～2.42)、既往腦出血(P=0.017， OR：1.06， 95%可信區間：0.30～3.68)、頸動脈狹窄(P=0.008， OR：1.04， 95%可信區間：0.99～1.10)、手術持續時間(P=0.030， OR：2.18， 95%可信區間：1.07～4.44)、平均動脈壓(P=0.026， OR：1.78， 95%可信區間：1.07～2.96)、ICU病房時間(P=0.017， OR：1.48， 95%可信區間：1.07～2.04)，與術后譫妄發生相關(P<0.05)；研究組中ApoE ε4/4基因攜帶者有1例，對照組中ApoE ε4/4基因攜帶者有2例，2組間的差異有統計學意義(P=0.042)。Logsistic多因素回歸分析顯示腦梗死(P=0.0263， OR：1.780， 95%可信區間：1.070～2.960)、ApoE ε4/4基因型(P=0.0029， OR：2.862， 95%可信區間：1.432～5.720)是術后譫妄的危險因素。結論 對既往有腦梗死的高危患者進行ApoE基因易感性檢測，有助于評估術后譫妄發生的危險性。

冠狀動脈旁路移植術；術后譫妄；發生率；危險因素；ApoE

非體外循環下冠狀動脈旁路移植術(off-pump coronary artery bypass grafting,OFF-CABG)已經成為治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病最成熟有效的方法之一，隨著人口老齡化進程，接受手術的老年人越來越多；盡管手術和麻醉技術日益成熟完善，但是神經精神系統并發癥會顯著降低術后生活質量，因此日益受到重視；術后譫妄(postoperative delirium,POD)是其中最常見的急性神經系統并發癥之一，是在手術、麻醉后出現的急性、波動性的認知、意識、注意力水平等改變[1]。國外研究顯示，術后譫妄不僅延長住院時間，增加醫療費用，影響術后功能恢復，甚至增加術后死亡率，最新的研究更顯示，術后譫妄還與認知功能持續下降密切相關[2]。目前國內尚未見到針對老年患者OFF-CABG術后譫妄的相關研究。本研究旨在對OFF-CABG術后譫妄的發病情況進行調查，并對圍手術期的相關因素進行分析，為減少其發生和有效預防提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014年1月至2014年12月年齡>65歲、擇期行OFF-CABG手術的北京安貞醫院心臟外科住院患者98例為研究對象。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①擇期OFF-CABG手術，年齡≥65歲；②性別、文化程度不限；③術前無認知功能障礙，蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分≥26分；④術前改良Rankin量表評分(Modified Rankin Scale,mRS)≤2分；⑤日常生活能力(activities of daily life,ADL)量表的Barthel指數≥60分； ⑥術前神經系統查體美國國立衛生研究院卒中量 表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≤4分；⑦術前3個月內顱內無新發梗死、出血、腫瘤、炎癥等；⑧符合術后譫妄的診斷標準；⑨同意參加試驗并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①術后發生腦卒中，包括缺血性及出血性腦卒中；②術后嚴重意識障礙者；③既往患有嚴重神經系統變性疾病或者精神系統疾病，如帕金森綜合癥等；④酒精或者藥物濫用；⑤嚴重的視聽障礙無法溝通。

1.3 譫妄診斷標準 采用美國《精神疾病診斷與統計手冊-第五版》(《Diagnostic and Statistical Manual-V,DSM-V》)的診斷標準和排除標準[3]，其核心特征包括：(1)注意力障礙(注意力集中、維持、轉換障礙)和意識水平降低(定向力障礙);(2)急性起病(數小時或者數天內發病)、基本注意力和意識水平改變、臨床表現的嚴重程度可在1 d內出現波動;(3)其他認知障礙(如失憶、定向障礙、視空間或者感知障礙);(4)上述臨床表現不能由基礎神經精神疾病解釋;(5)既往病史、體格檢查或者實驗室檢驗等證據顯示上述臨床表現繼發于其他病理情況例如中毒、藥物濫用或者多種病因所致。以譫妄分級量表-98修訂版(Delirium rating scale-revised-98,DRS-R-98)作為譫妄診斷和鑒別診斷工具，該量表是目前國外廣泛應用的臨床譫妄評估工具之一，具有較高的特異性、敏感性和可重復性。量表分為兩部分:(1)3個診斷項目，包括“癥狀發生時間”、“癥狀波動性”和“軀體疾病”，鑒別診斷譫妄和其他精神障礙包括癡呆、精神分裂癥等。(2)13個嚴重程度項目，包括“睡眠覺醒周期紊亂”、“感知障礙”、“妄想”、“情感易變性”、“言語”、“思維過程”、“精神運動性激越”、“精神運動性遲滯”、“定向障礙”、“注意力”、“短時記憶”、“長時記憶”和“視空間能力”。每個項目根據不同程度分為0～3分，累計積分。該量表總分為46分，嚴重程度最高39分，以總分≥18或者嚴重程度分≥15分即診斷譫妄。

1.4 研究方法 術前3 d訪視，簽署知情同意書，了解病史，填寫調查表，完成各項術前評估；術后1、2、3、7 d密切隨訪，對術后恢復、神經、精神狀態等追蹤觀察，根據是否發生譫妄將研究對象分為研究組(譫妄組)和對照組(非譫妄組)，記錄譫妄表現以及持續時間。研究因素包括一般情況、術前因素、術中因素、術后因素。一般情況：包括年齡、性別、體重指數(body mass index,BMI)。術前因素：包括吸煙、飲酒、高血壓、冠心病、糖尿病、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、心房顫動(arterial fibrillation,AF)、既往腦血管病史(腦梗死、腦出血)、頸內動脈狹窄(internal carotid artery stenosis,ICAS)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)。手術前各項信息主要來自病歷記錄和術前檢查。術中因素：包括手術持續時間、液體入量、術中平均動脈壓(mean srterial pressure,MAP)、術中輸血情況。各項信息均來自手術記錄和麻醉記錄。術后因素包括重癥監護病房(intensive care unit,ICU)持續時間，機械通氣時間(controlled mechanical ventilation,CMV)，平均動脈壓，血氧飽和度(arterial oxygen saturation,SaO2)，體溫，心率，血紅蛋白(hemoglobin,Hb)，白細胞計數，血小板計數，鈉離子，鉀離子，肌酐，白蛋白，術后疼痛(視覺模擬疼痛評分法,visual analogue scale，VAS)。采用基因測序法確定研究對象的ApoE基因型。抽取抗凝全血，裂解并提取DNA，然后進行ApoE基因PCR擴增。設計引物，上游：5’agggtgctgatggacgagac 3’；下游5’gctcacggatggtggtgagg 3’。ApoE 20 μl PCR擴增反應體系包括：Taq master mix 10 μl+上游引物(10 μmol/L)0.6 μl+下游引物(10 μmol/L)0.6 μl+DNA(300 ng/μl)1 μl +ddH2O 7.8 μl=20 μl。循環條件：95℃ 15 min，(94℃ 50 s，63～58℃ 1 min，72℃ 1 min)共10個循環；(94℃ 50 s，57℃ 1 min，72℃ 1 min)共30個循環；最后72℃ 10 min，純化PCR產物。按照BigDyeTerminator v3.1試劑盒說明書進行測序反應并純化產物。將純化產物上樣至3100-AVANT遺傳分析儀，Data collection軟件自動收集數據，采用DNA sequencing analysis5.1、DNA star seqman軟件分析基因多態性。

2 結果

2.1 POD的發生率 納入98例研究對象，術后譫妄患者9例，歸為研究組；無譫妄患者89例歸為對照組。譫妄的發生率為9.2%。男69例，女29例;平均年齡(69.5±3.7)歲。吸煙30例，飲酒11例，糖尿病20例，心房顫動9例，慢性阻塞性肺疾病22例，高血壓77例，左心室射血分數<30%12例，既往腦梗死43例，腦出血10例，頸內動脈狹窄45例。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

注：BMI：體重指數;COPD：慢性阻塞性肺疾病;ICA：頸內動脈

2.2 POD的主要臨床特點 發生POD的9例患者中7例(77.8%)譫妄持續<24 h；1例(11.1%)譫妄持續2 d；1例(11.1%)持續3～5 d。POD最常見的臨床表現是精神運動性激越(66.7%)，患者躁動，不配合治療和護理；其次是睡眠-覺醒周期紊亂(55.5%)，日夜顛倒、持續不睡；其他常見表現有定向力障礙，多表現為地點和時間定向障礙，人物定向基本保留；言語過多，思維不連貫。多數患者(55.6%)癥狀波動，夜間譫妄加重。

2.3 組間單因素分析 術前危險因素包括既往腦梗死(P=0.009， OR：0.60， 95%可信區間：0.15～2.42)、既往腦出血(P=0.017， OR：1.06， 95%可信區間：0.30～3.68)、頸動脈狹窄(P=0.008， OR：1.04， 95%可信區間：0.99～1.10)，2組間的差異有統計學意義(P<0.05)。術中危險因素包括手術持續時間(P=0.030， OR：2.18， 95%可信區間：1.07～4.44)、平均動脈壓(P=0.026， OR：1.78， 95%可信區間：1.07～2.96)，2組之間有差異顯著。術后危險因素包括ICU病房時間(P=0.017， OR：1.48， 95%可信區間：1.07～2.04)，上述因素的影響有統計學意義(P<0.05)。見表2、3。

危險因素研究組(n=98)對照組(n=89)χ2值P值OR(95%CI)手術持續時間(min)192±11189±154．6850．0302．18(1．07～4．44)液體入量(ml)1922±1591896±1701．5890．2071．23(1．05～1．45)輸血比例[例(%)]1(11．1)6(6．74)0．1020．7491．17(1．02～1．34)平均動脈壓(mmHg)61．1±10．664．5±9．54．9330．0261．78(1．07～2．96)

2.4 基因型檢測結果 ApoE具有3個主要等位基因，分別為ε2、ε3、ε4，研究組中ε2、ε3、ε4的基因頻率分別為0.167、0.611、0.222；對照組中ε2、ε3、ε4的基因頻率分別為0.202、0.674、0.124；ε4的基因頻率兩組間的差異有統計學意義(P=0.001)。ApoE有6種表型即ε2/2、ε2/3、ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4；研究組ApoE各表型的例數分別為0、2、1、4、1、1例；對照組各基因表型的例數分別為0、23、13、46、5、2例；2組間ApoE ε4/4的差異顯著(P=0.042)。見表4、5。

2.5 多因素回歸分析 多因素Logistic逐步回歸分析結果顯示，與POD發生相關的危險因素包括腦梗死(P=0.0263， OR：1.780， 95%可信區間：1.070～2.960)；ApoE ε4/4基因型(P=0.0029， OR：2.862， 95%可信區間：1.432～5.720)。見表6。

危險因素研究組(n=98)對照組(n=89)χ2值P值OR(95%CI)ICU病房時間(h)25．9±2．523．3±2．45．6100．0171．48(1．07～2．04)機械通氣時間(h)17．3±8．516．4±6．40．0030．9522．69(0．99～7．31)平均動脈壓(mmHg)63．8±11．464．3±9．82．3920．1213．00(0．93～9．71)心率(次/min)95．1±14．396．7±10．20．8990．3420．99(0．99～1．00)血氧飽和度(%)93．2±4．395．1±2．60．0650．7980．83(0．70～1．12)體溫(℃)37．2±2．136．8±1．50．1060．7440．85(0．72～1．02)發熱例數[例(%)]3(33．3)22(24．7)1．5040．2201．88(0．95～3．73)白細胞(109/L)11．1±3．210．8±3．31．5890．2071．07(0．99～1．16)血紅蛋白(g/L)134．6±12．2136．0±11．60．0560．8121．15(0．99～1．33)血小板(109/L)167．5±47．3171．3±38．50．8990．3421．82(0．75～2．63)鈉離子(mmol/L)139．5±2．4139．3±2．30．1020．7490．59(0．95～3．72)鉀離子(mmol/L)4．6±0．34．7±0．40．0570．8102．53(0．76～2．41)肌酐(μmol/L)84．8±19．885．9±19．62．0850．1480．78(0．72～1．16)白蛋白(g/L)42．3±3．343．3±3．95．7150．3261．23(1．05～1．45)術后疼痛評分(分)3．6±2．33．3±2．65．7560．0561．17(1．02～1．34)

表4 ApoE基因頻率的檢測結果

表5 ApoE基因型的檢測結果 例

表6 POD的Logsistic多因素回歸分析結果

3 討論

譫妄是老齡患者常見的并發癥之一，隨著手術方式的完善和人口老齡化的進程，老齡患者心臟手術的可能性日益增加，因此術后譫妄的發生率亦增加，嚴重影響預后。術后譫妄的病理機制仍不清楚，國內關于心臟手術后譫妄的流行病學資料十分匱乏，沒有有效的預防和干預措施，本研究旨在了解我國老齡患者OFF-CABG術后譫妄的發病情況，探討可能的危險因素。

本研究中老齡患者OFF-CABG術后譫妄的發病率為9.2%。國外研究報道，非心臟手術術后譫妄的發生率為10%～46%，心臟手術術后譫妄的發生率在8%～53%[1-4]，老齡患者心臟手術術后譫妄的發生率為15.3%～54.9%[5,6]。不同研究得出的發生率不同，與研究對象、手術方式、樣本規模、診斷標準、評估工具等多種因素有關。與國外研究相比，本文的發病率偏低，可能存在多方面的原因。首先，我們以65歲以上的老年人為研究對象，既往無認知功能減退、手術方式僅包含OFF-CABG；而國外研究包含了不同的“老齡”患者(70歲以上[5]或者60歲以上[7])、術前患有焦慮抑郁以及認知衰退[7-9]、生活不能自理及執行功能下降[10]、合并多重手術方式[8](單純CABG手術或者CABG與瓣膜置換修補的聯合手術)等，故國外研究的譫妄發病率偏高。其次，譫妄的診斷量表不同；重癥監護室意識錯亂評估方法(confusion assessment method for the intensive care unit， CAM-ICU)[11]、譫妄分級量表(delirium rating scale，DRS)[7]、重癥監護譫妄篩查量表(intensive care delirium screening checklist，ICDSC)[12]、器質性腦綜合征量表(organic brain syndrome,Scale)[5]等均可作為譫妄的評估量表。本研究采用譫妄診斷的金標準即DSM-V，以國際通用的規范化量表DRS-R-98作為評估工具。DRS-R-98篩查和診斷譫妄的敏感性為91%～100%，特異性為96.8%[13,14]，可以全面評估譫妄的嚴重程度以及動態變化，能夠更快速、準確、有效的鑒別譫妄和其他精神疾病包括癡呆、抑郁和精神分裂癥，因此本研究中譫妄的診斷標準更為嚴格。本研究樣本規模較小；另外，本院相關手術、麻醉、監護技術已經十分成熟，故發病率與國外不同。綜上所述，國內老年患者OFF-CABG術后譫妄的準確發病率需要更大規模、多單位合作的深入研究。

本研究中，單因素分析顯示腦梗死、腦出血、ICA狹窄與譫妄發生相關，多因素分析最終確認腦梗死是術后譫妄的獨立危險因素。腦血管病與術后譫妄發生密切相關。既往腦出血、腦梗死[7]、腦小血管病[15,16]，均導致神經細胞數目減少、腦組織體積萎縮，突觸減少，腦的易損性增加；系統性動脈粥樣硬化，腦灌注不足，腦組織缺血缺氧，代謝降低，功能儲備減少，代償能力不足，認知障礙發生的閾值降低，在此基礎上，CABG手術打擊和術后應激均可誘發系統性炎性反應，血腦屏障通透性增加，促炎因子例如IL-1、IL-2、TNF[17-21]等進一步誘發腦組織損傷，抑制海馬釋放乙酰膽堿，增強乙酰膽堿酯酶活性，促進乙酰膽堿神經遞質的水解，導致乙酰膽堿驟減，五羥色胺以及褪黑素等神經遞質失衡、誘發譫妄[20]。術前“認知正常(cognitively healthy)”的老齡患者，頭部核磁檢查可以發現腦白質疏松(white matter hyperintensity or leukoaraiosis)、腦微出血(cerebral microbleeds)、腔隙性梗死(lacunar infarction)等多種腦小血管病(cerebral small vessel disease,SVD)[22]。Hatano等[15,16]的研究表明，磁共振彌散張量成像異常所反映的腦白質疏松是心臟手術后譫妄發生的最重要危險因素之一；多發腔隙性梗死和升主動脈粥樣硬化斑塊亦是CABG術后譫妄的高危因素[7]；腦淀粉樣血管病變(cerebral amyloid angiopaphy，CAA)是腦小血管病的重要病理基礎，腦脊液中淀粉樣蛋白(β-amyloid)與tau蛋白的比例失常與術后譫妄的發生相關[23,24]。因此腦血管病是譫妄發生機制中重要的環節之一。

盡管單因素分析結果顯示手術持續時間、平均動脈壓、ICU病房時間是術后譫妄的危險因素，但logistic分析未確認上述因素有統計學意義，我們的研究結果提示譫妄可能與手術過程以及術后因素無關。Miyazaki等[18,19]認為，手術時間以及ICU時間均不是譫妄的危險因素；但Norkien等[12]的研究結果顯示手術時間、ICU時間是術后譫妄的獨立預測因子；術中維持生理水平的平均動脈壓能夠減少術后譫妄的發生[19]。關于上述因素與譫妄的相關性，不同研究得出不同的結論，重要的原因之一是這些因素并非單一因素，常與多種因素混雜，例如手術時間長，可能與血管條件差、術前合并多種基礎疾病有關；手術時間長、創傷大、對腦等重要器官和內環境的影響亦增加；ICU時間延長可能與手術過程不順利、術后并發癥、麻醉意外等有關[25]，故需要擴大樣本規模、剔除混雜因素來明確其相關性。

本研究首創性的觀察了ApoE基因多態性與老年患者Off-CABG術后譫妄的關系，ApoE ε4攜帶者發生術后譫妄的風險較高。目前國內尚未見到CABG術后譫妄與ApoE基因的相關性研究。ApoE基因位于染色體19q13.2，編碼產生3種重要的異構體ApoE ε2、ApoE ε3和ApoE ε4，其差別在于第112位和第158位氨基酸殘基不同。ApoE是血脂代謝中的重要環節，促進系統性動脈粥樣硬化的發生和發展；ApoE還參與了中樞神經系統多種生理病理過程[26]。有學者認為ApoE是譫妄的易感基因[6]。國外資料顯示ApoE ε4攜帶者發生譫妄的風險更大、譫妄持續時間更長、腦損害更重[26,27]。推測其可能的機制包括兩方面，(1)Apo E通過影響脂質代謝、促進頸內動脈粥樣硬化、導致腦血流減少、灌注不足、微栓子清除能力降低[28]；(2)ApoEε4誘發炎性反應、促進細胞因子釋放、降低膽堿遞質活性[20,26]，增加了譫妄發生的可能性。

基因易感性和生物標志物已成為譫妄研究的新熱點。對術前合并腦梗死的老齡患者，進行ApoE基因篩查，有助于評估譫妄發生的可能性，對制定有效的防治措施，提高手術管理水平具有一定的應用價值。

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Clinical study on postoperative delirium in senile patients undergoing coronary artery bypass grafting and its correlation with apolipoprotein E gene polymorphism

LIXiaoqing,WANGLifeng,BIQi,etal.

DepartmentofNeurology,BeijingAnzhenHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

Objective To investigate the postoperative delirium in senile patients undergoing off-pump coronary artery bypass grafting (OFF-CABG), and to explore the correlation between postoperative delirium and apolipoprotein E (ApoE) gene polymorphism.Methods Ninety-eight patients (>65 years) after coronary artery bypass grafting were enrolled in the sudy. According to the patients with postoperative delirium or without postoperative delirium,these patients were divided into observation group and control group.Taking delirium rating scale-revised-98 (DRS-R-98) as diagnosis criteria to analyze the incidence rate and risk factors of postoperative delirium.Moreover the genome DNA was extracted from whole blood samples of patients before surgery and ApoE genetypes were detected by gene sequencing.Results The incidence rate of postoperative delirium was 9.2% (9/98),in which,the delirium duration <24h accounted for 77.8% (7/9), delirium duration >2d accounted for 11.1% (1/9). The univariate Logistic regression analysis results showed that the occurrence of postoperative delirium was correlated to previous cerebral infarction (P<0.01), previous cerebral heamorrhage (P<0.05),carotid artery stenosis (P<0.01), surgery duration (P<0.05),mean artery pressure (P<0.05),the time staying in intensive care unit (P<0.05).In observation group, one patient had ApoE ε4/4 allele,however in control group two patients had ApoE ε4/4 allele,there was a significant difference in ApoE ε4/4 allele between two groups (P<0.05).Conclusion The susceptivity detection of ApoE gene for the patients with previous cerebral infarction may be helpful to evaluate the risk of occurrence of postoperative delirium.

coronary artery bypass grafting; postoperative delirium; incidence rate; risk factors; apolipoprotein E

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.001

項目來源： 國家自然科學基金資助項目(編號：30800350)；北京市自然科學基金項目(編號：1152003)；首都醫學發展科研基金資助項目(編號：2009-2075)

100029 北京市，首都醫科大學附屬北京安貞醫院神經內科(李曉晴、王力峰、畢齊、姜霽雯、王力、劉水平)；首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院(鄭海亮)

畢齊，100029 北京市，首都醫科大學附屬北京安貞醫院神經內科；

E-mail:anzhonneurologist@126.com

R 541.4

A

1002-7386(2017)16-2405-06

2017-05-09)