免疫受損人群的潛伏性結核感染篩查和預防性治療

阮巧玲 黃希田 劉雪峰 蔡麗敏 邵凌云 張文宏

?

·綜述·

免疫受損人群的潛伏性結核感染篩查和預防性治療

阮巧玲 黃希田 劉雪峰 蔡麗敏 邵凌云 張文宏

免疫受損人群的潛伏性結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)篩查和預防是控制結核病的重要挑戰(zhàn)之一。免疫受損人群中，人類免疫缺陷病毒感染者、免疫介導的炎癥性疾病患者、移植候選人及移植患者等是結核病易感人群，對高風險人群進行靶向LTBI篩查是進行預防性治療的前提。γ干擾素釋放試驗和結核菌素皮膚試驗在不同類型的免疫抑制人群中診斷潛伏性結核感染的能力存在異質(zhì)性，因此選擇合適的篩查策略尤其重要。對LTBI診斷試驗陽性者進行預防性治療可以降低發(fā)生活動性結核病的風險，而不同的免疫受損人群在LTBI預防性治療的方案和時間點有所不同，需要更為深入地進行探索。

免疫減弱宿主； 免疫缺陷綜合征； 潛伏性結核病； 多相篩查； 預防和防護用藥； 綜述

最新研究估計全世界約17億例潛伏性結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)患者，是活動性肺結核的巨大儲蓄池[1]。免疫受損人群是LTBI進展為活動性結核病的高危人群，因為處于潛伏狀態(tài)的結核分枝桿菌是否再活動，與宿主的免疫狀態(tài)，尤其與獲得性免疫反應有直接相關性[2]。免疫受損人群包括：人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者、免疫介導的炎癥性疾病(immune-mediated inflammatory diseases，IMID)患者(尤其是使用生物制劑者)、移植候選人及移植患者等。對于免疫受損人群，LTBI患者再活動的風險不但取決于疾病的免疫抑制類型和免疫缺陷程度，也取決于既往結核分枝桿菌的暴露和當?shù)亓餍星闆r；此外，與患者并發(fā)的臟器疾病和藥物治療亦相關[3]。對高風險人群進行靶向LTBI篩查和預防性治療，可以降低發(fā)生活動性結核病的風險[4-5]。

免疫受損人群的LTBI篩查

LTBI的診斷尚無金標準，目前廣泛接受的兩種免疫學診斷方法為結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)和γ干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assay，IGRA)。兩種方法都是檢測宿主對結核分枝桿菌抗原的細胞免疫反應，陽性結果提示有結核分枝桿菌暴露。兩類檢測方法都存在局限性，尤其是TST，與卡介苗和非結核分枝桿菌之間存在交叉反應，因此診斷特異度不如IGRA。IGRA能夠定量體外檢測T細胞對結核分枝桿菌特異性抗原刺激的免疫反應，目前有兩種商品化試劑盒：結核感染T細胞酶聯(lián)免疫斑點試驗(T-SPOT.TB)和全血γ干擾素釋放法(QFT)。在一般人群中，IGRA的敏感度和特異度均高于TST[6]。但在不同類型的免疫受損人群中，IGRA的表現(xiàn)有很大異質(zhì)性，這取決于患者免疫受損的機制和程度。

一、HIV感染者

HIV感染者是LTBI再活動風險最高的人群，發(fā)展為活動性結核病的年發(fā)病風險接近10%[7]，接受抗HIV治療可以降低患結核病的風險，但發(fā)病率仍高于普通人群2倍[8]。HIV感染者常出現(xiàn)TST試驗無反應，或TST陽性者的硬結直徑小于非HIV感染者[9]，提示TST試驗在HIV感染者中診斷LTBI可能并不可靠。QFT是全血細胞體外試驗，與TST一樣受到外周血細胞計數(shù)的影響。對于有相同結核感染風險的患者，HIV感染者的QFT陽性率低于非HIV感染者，并且與CD4+T細胞計數(shù)相關[10]。由于LTBI的診斷無金標準，因此IGRA在HIV患者中診斷活動性結核病的敏感度可以作為其診斷LTBI敏感度的替代指標。有研究發(fā)現(xiàn)，兩種IGRA檢測方法在HIV并發(fā)活動性結核病患者中的敏感度存在異質(zhì)性，T-SPOT.TB受免疫抑制的影響似乎更小；在中、低收入國家，T-SPOT.TB檢測的敏感度為72%(95%CI： 62%～81%)優(yōu)于QFT(61%；95%CI：47%～75%)[11]。這可能與T-SPOT.TB操作過程中采用相同數(shù)量的外周血單個核細胞進行試驗，受患者外周血CD4+T細胞數(shù)的影響較小。有研究發(fā)現(xiàn)，對于疑似TST假陰性的HIV感染者，在接受抗HIV病毒治療發(fā)生免疫重建之后，TST結果可以轉陽。雖然該機制尚未完全闡明，但是可以推測IGRA也會有類似的表現(xiàn)。因此，美國疾病預防控制中心推薦對初始IGRA陰性且CD4+T細胞計數(shù)<200個/mm3的HIV感染者在接受抗HIV病毒治療且CD4+T細胞≥200個/mm3之后，再次檢測LTBI[12]。

不確定結果是IGRA在篩查LTBI時需要注意的另一重要問題。對于T-SPOT.TB檢測的不確定結果是指A 孔或者 B 孔結果為5、6或7個點；對于QFT檢測來說，陽性對照孔≤0.5 IU/ml或陰性對照孔>8.0 IU/ml。在HIV感染者中，不確定結果占所有采用QFT篩查結果的8.2%，占所有采用T-SPOT.TB篩查結果的5.9%；而在結核病高發(fā)地區(qū)則更高，QFT和T-SPOT.TB的不確定結果分別高達12.0%和7.7%；另外，對于CD4+T細胞計數(shù)<200個/mm3的患者，QFT和T-SPOT.TB篩查中不確定結果分別高達11.6%和11.4%[13]。

二、免疫介導的炎癥性疾病患者

免疫介導的炎癥性疾病包括類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、炎癥性腸病等，可能因為疾病本身或者相關的治療導致免疫受損，相比一般人群發(fā)展為活動性結核病的風險升高。接受不同生物制劑后發(fā)生活動性結核病的風險不同(表1)。對于長期接受腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑治療者，監(jiān)測LTBI患者發(fā)展為活動性結核病和新感染的結核病意義重大，接受TNF-α拮抗劑前對LTBI患者進行抗結核藥物預防性治療可以降低65%活動性結核病的發(fā)病風險[14]。

在免疫介導的炎癥性疾病患者中，IGRA和TST診斷LTBI的研究相對樣本量均較小，不同研究之間的異質(zhì)性較大。目前，并沒有明確的證據(jù)表明IGRA在篩查LTBI方面優(yōu)于TST。Ruan等[18]研究納入的樣本涵蓋來自10個國家，共1940例風濕性疾病患者在接受生物制劑治療前進行LTBI篩查，結果發(fā)現(xiàn)TST和IGRA的一致性在不同研究中差異較大，QFT和T-SPOT.TB與TST的一致性分別為72%和75%；既往接種卡介苗可引起TST陽性率明顯增加，而對于結核病密切接觸者、出生或長期居住在結核病流行地區(qū)、肺部影像學異常的高危人群進行IGRA檢測的陽性率明顯增加；糖皮質(zhì)激素的使用會導致TST陽性率明顯下降，而對IGRA陽性率下降影響并不明顯；緩解病情的抗風濕藥(DMARDs)對兩種方法檢測的陽性率均無明顯影響，因此IGRA受生物制劑外的免疫抑制藥物的影響似乎小于TST。另一項針對于已經(jīng)接受免疫抑制劑治療的炎癥性腸病患者的系統(tǒng)綜述，則發(fā)現(xiàn)接受免疫抑制藥物，尤其是糖皮質(zhì)激素治療后QFT和TST檢測的陽性率均明顯降低[19]。但是，不同類型免疫介導的炎癥性疾病和不同類型免疫抑制藥物對于LTBI患者免疫診斷的影響尚缺少深入的分析和更高質(zhì)量的研究。目前，雖然沒有明確證據(jù)表明IGRA和TST在免疫介導的炎癥性疾病人群中篩查LTBI的優(yōu)越性，但是現(xiàn)有的相關指南更傾向于推薦IGRA或者IGRA與TST聯(lián)合使用，對于接種過BCG的患者則更推薦IGRA[18]。

表1 對接受不同生物制劑治療的IMID患者發(fā)生活動性結核病的風險及LTBI篩查建議

IGRA不確定結果，對于準備接受包括TNF-α拮抗劑在內(nèi)的免疫抑制劑治療的免疫介導的炎癥性疾病患者來說同樣是一個難題。對這類患者進行重復IGRA檢測可以提高敏感度，但是從流行病學角度來說，臨床和影像學評估也是系統(tǒng)篩查的重要組成部分。另外，不同的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，開始治療后再重復進行IGRA檢測的意義存在爭議，IGRA的陰轉和陽轉不一定與臨床結局相關[20-21]。

三、移植候選人和移植受體

實體器官移植患者的結核病風險是一般人群的20～74倍，而骨髓移植者的風險則是一般人群的2倍[22]，所以篩查和治療LTBI的干預措施意義重大。移植患者患活動性結核病，其可能來源于受體或者供體的潛伏性感染再激活或者再暴露于結核分枝桿菌感染。現(xiàn)有的相關指南推薦移植候選人和移植受體(包括實體器官移植和骨髓干細胞移植)的患者，在移植前要接受LTBI篩查[22-23]。移植受體的結核病風險不但取決于結核分枝桿菌的流行情況，與移植器官和免疫抑制水平同樣相關。因此，推薦根據(jù)當?shù)睾蛡€體LTBI的風險進行結核病的靶向篩查為最佳策略。

對于接受實體器官移植的患者來說，IGRA檢測的敏感度似乎優(yōu)于TST，兩者的一致性較差或一般，而兩種IGRA(T-SPOT.TB和QFT)檢測方法之間的一致性較好[24-26]。IGRA不確定結果在實體器官移植患者中的比率較低，約占1%～7%[27]。對于骨髓干細胞移植的患者來說，現(xiàn)有的相關指南推薦對有危險因素(如結核暴露史)的患者進行活動性結核病篩查，并聯(lián)合IGRA和TST進行LTBI篩查。對于骨髓干細胞移植的患者來說，之前化療可能會影響LTBI篩查試驗的敏感度[28]。大量的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，IGRA的診斷準確性優(yōu)于TST，提示IGRA陽性可能與結核分枝桿菌的暴露關系更加密切。另外，T-SPOT.TB的敏感度可能優(yōu)于TST[29]。在骨髓干細胞移植人群中，IGRA檢測的不確定結果比率相對較高[3]。除了對TST或者IGRA結果為陽性的患者檢查之外，全面篩查所有的結核病危險因素同樣是決定是否啟動預防性治療的重要步驟；如患者有未經(jīng)治療的結核病病史，或影像學檢查提示為未治愈的結核病，或與活動性結核病患者有接觸史，都是啟動預防性治療的指征[30]。

免疫受損人群的LTBI預防性治療

一、HIV感染者

HIV感染者可從LTBI預防性治療中獲益，接受預防性治療組與采用安慰劑組比較，發(fā)生活動性結核病的風險下降32%，尤其對于TST陽性的患者[31]。2011年WHO[32]發(fā)布指南推薦對HIV感染的成年人和青少年進行TST篩查，對TST陽性和沒有條件進行TST篩查者，無論這些患者免疫抑制狀態(tài)如何，至少采用6個月的異煙肼單藥進行預防性治療，并且認為異煙肼單藥預防性治療不會增加其結核分枝桿菌的耐藥水平。

與包含吡嗪酰胺、利福平或者利福噴丁的預防性治療方案相比，異煙肼單藥預防在療效上差異無統(tǒng)計學意義，但是不良反應較少[33]。因此，WHO推薦異煙肼300 mg/d單藥作為首要推薦方案。HIV感染者的LTBI預防性治療通常采用6～12個月的異煙肼單藥，2種方案的預防性治療效果差異無統(tǒng)計學意義[31]。在結核病流行率中等的地區(qū)，既往研究發(fā)現(xiàn)6個月的預防性治療對于HIV感染者LTBI預防性治療似乎已經(jīng)足夠[34]。而對于結核病高負擔地區(qū)的治療，6～12個月的異煙肼單藥預防性治療的有效性可能僅局限在治療期間，服藥結束后預防效果下降，不能預防再感染。一項Meta分析研究對異煙肼持續(xù)性預防性治療(至少36個月)和標準6個月預防性治療的效果進行了比較，發(fā)現(xiàn)前者發(fā)生活動性結核病的風險相較后者下降了38%；尤其在TST陽性的患者中，下降了49%，而不良反應沒有明確增加[35]。這提示結核病高發(fā)地區(qū)的HIV感染者可能從持續(xù)的預防性治療中獲益。

二、免疫介導的炎癥性疾病患者

免疫介導的炎癥性疾病包含了一大類疾病，包括類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、炎癥性腸病等，TNF-α拮抗劑的應用越來越廣泛，越來越多的患者需要進行LTBI預防性治療。

預防性治療的時間點選擇對該人群非常重要，一般推薦在開始使用TNF-α拮抗劑前3～4周開始進行LTBI預防性治療，歐洲及美國推薦預防性治療4周后開始TNF-α拮抗劑治療是安全的[36-37]。目前，對于不同LTBI預防性治療方案在使用不同類型TNF-α拮抗劑的患者中的有效性仍缺乏針對性研究，包括WHO指南在內(nèi)大多數(shù)的指南認為針對其他人群的預防性治療方案，包括異煙肼單藥、利福平單藥或者聯(lián)合異煙肼均可以選擇[5, 38]。有研究認為3個月異煙肼聯(lián)合利福平方案在該人群中不良反應低，完成率高，因而更為推薦[39]。中國2009年推出了英夫利昔單抗治療前結核預防與管理專家建議，推薦治療前進行結核預防性治療至少4周，方案包括異煙肼300 mg/d單藥治療3～6個月，異煙肼300 mg/d聯(lián)合利福平450 mg/d治療3～6個月，以及異煙肼600 mg/次聯(lián)合利福噴丁600 mg/次，每周2次，治療3～6個月[40]。

三、移植候選人和移植患者

移植患者LTBI預防性治療方案的選擇受到多種因素影響，包括當?shù)亟Y核分枝桿菌的耐藥情況、藥物毒性、藥物之間的相互作用和患者依從性等。實體器官移植患者開始進行LTBI預防性治療的最佳時間點尚不明確。部分臨床醫(yī)生傾向于移植前進行預防性治療以降低藥物之間相互作用的風險，但是也有部分醫(yī)生傾向于移植后開始進行預防性治療，因為開始使用抗排異藥物之后LTBI再激活的概率更高，從而產(chǎn)生藥物間相互作用，尤其是利福霉素類藥物。常用的預防性治療方案包括9個月的異煙肼(通常與維生素B6共服)或者4個月的利福平單藥方案，另外也有專家認為在排除禁忌征保證安全的情況下，氟喹諾酮類藥物也是預防性治療的備選藥物。

肝移植和腎移植在國內(nèi)廣泛開展，但是對于有肝炎或者終末期腎病的患者來說，移植前的預防性治療相對復雜，治療更加個體化。對接受預防性治療的患者，強烈推薦密切監(jiān)測藥物相關性肝損傷的臨床表現(xiàn)，治療期間每月復查肝功能。對于高危患者，特別是年齡大和容易出現(xiàn)藥物不良反應者，需增加監(jiān)測頻率。肝移植患者因為出現(xiàn)異煙肼預防性治療相關肝損傷的風險高，而更短療程的利福平單藥治療發(fā)生肝損傷的不良反應發(fā)生率低[41]，因此可能更適合等待肝移植者；也可以考慮采用氟喹諾酮類藥物進行預防性治療，但是長期用藥的不良反應已經(jīng)有報道[42]。對于等待肝移植的患者，也有專家推薦僅對肝硬化代償期或者有條件密切監(jiān)測肝毒性的患者進行預防性治療，臨床醫(yī)生也更傾向于推遲預防性治療至肝移植術后。移植后的預防性治療方案與移植前相似，但是需要注意預防性治療藥物與抗排異藥物之間的相互作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，異煙肼與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的相互作用有限；此外，利福霉素通常不推薦用于移植后患者的LTBI預防性治療，因為利福霉素可降低包括他克莫司、環(huán)孢素A、霉酚酸酯、雷帕霉素在內(nèi)的移植后使用的免疫抑制劑的藥物濃度[42]。

對于該人群來說，最佳的預防性治療療程尚不明確。但是對于一些免疫抑制程度高、結核病風險高的患者推薦適當延長預防性治療的時間。實際上，由于不良反應和藥物之間的相互作用，延長預防性治療的時間有時并不能實現(xiàn)，治療過程也可能會中斷；但是目前尚不明確療程中斷是否會增加患活動性結核病的風險。如果預防性治療在移植前開始，但是患者在移植前沒有完成預防性治療，推薦在移植后患者能夠耐受的情況下，盡快重新開始預防性治療[43]。

總 結

活動性結核病在免疫受損人群中(包括HIV感染者、接受生物制劑治療的IMID患者和移植患者)的發(fā)生率不斷升高，LTBI的預防性治療能夠降低活動性結核病的發(fā)病率。IGRA和TST在不同免疫受損人群中的檢測結果異質(zhì)性大，IGRA在一些特定的人群和特定的情況下優(yōu)于TST，但仍需要更多的研究證實IGRA在該人群中的診斷和預測價值。針對免疫受損人群，尤其是LTBI診斷試驗陽性者進行預防性治療的意義重大，不同的免疫受損人群在LTBI預防性治療的方案和時間點有所不同，希望未來有針對不同人群的更為深入的治療方案的探索和細化。

[1] Houben RM, Dodd PJ. The Global Burden of Latent Tuberculosis Infection: A Re-estimation Using Mathematical Modelling. PLoS Med, 2016, 13(10):e1002152.

[2] Philips JA, Ernst JD. Tuberculosis pathogenesis and immunity. Annu Rev Pathol, 2012, 7:353-384.

[3] Sester M, van Leth F, Bruchfeld J, et al. Risk assessment of tuberculosis in immunocompromised patients. A TBNET study. Am J Respir Crit Care Med, 2014, 190(10):1168-1176.

[4] 艾靜文, 阮巧玲, 張文宏. 結核分枝桿菌潛伏感染預防性治療的進展. 中國防癆雜志, 2015, 37(1): 80-85.

[5] World Health Organization. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection. Geneva: World Health Organization, 2015.

[6] 熊勇超, 侯月云, 趙建忠, 等. γ干擾素釋放試驗在檢測結核分枝桿菌潛伏感染中的應用. 中國防癆雜志, 2012, 34(9):613-616.

[7] Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med, 2003, 163(9):1009-1021.

[8] Horsburgh CR Jr. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the United States. N Engl J Med, 2004, 350(20):2060-2067.

[9] Cobelens FG, Egwaga SM, van Ginkel T, et al. Tuberculin skin testing in patients with HIV infection: limited benefit of reduced cutoff values. Clin Infect Dis, 2006, 43(5):634-639.

[10] Santin M, Casas S, Saumoy M, et al. Detection of latent tuberculosis by the tuberculin skin test and a whole-blood interferon-gamma release assay, and the development of active tuberculosis in HIV-seropositive persons. Diagn Microbiol Infect Dis, 2011, 69(1):59-65.

[11] Cattamanchi A, Smith R, Steingart KR, et al. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection in HIV-infected individuals: a systematic review and meta-analysis. J Acquir Immune Defic Syndr, 2011, 56(3): 230-238.

[12] Kaplan JE, Benson C, Holmes KK, et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep, 2009, 58:1-207.

[13] Santin M,Muoz L,Rigau D. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of tuberculosis and tuberculosis infection in HIV-infected adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2012, 7(3):e32482.

[14] Ai JW, Zhang S, Ruan QL, et al. The risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor-alpha antagonist: a metaanalysis of both randomized controlled trials and registry/cohort studies. J Rheumatol, 2015, 42(12):2229-2237.

[15] Migkos MP, Somarakis GA, Markatseli TE, et al. Tuberculous pyomyositis in a rheumatoid arthritis patient treated with anakinra. Clin Exp Rheumatol, 2015, 33(5): 734-736.

[16] Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther, 2011, 13(5):R141.

[17] Salmon JH, Gottenberg JE, Ravaud P, et al. Predictive risk factors of serious infections in patients with rheumatoid arthritis treated with abatacept in common practice: results from the Orencia and Rheumatoid Arthritis (ORA) registry. Ann Rheum Dis, 2016, 75(6):1108-1113.

[18] Ruan Q, Zhang S, Ai J, et al. Screening of latent tuberculosis infection by interferon-gamma release assays in rheumatic patients: a systemic review and meta-analysis. Clin Rheumatol, 2016, 35(2):417-425.

[19] Belard E, Semb S, Ruhwald M, et al. Prednisolone treatment affects the performance of the Quanti FERON gold in-tube test and the tuberculin skin test in patients with autoimmune disorders screened for latent tuberculosis infection. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17(11):2340-2349.

[20] Drago L, Nicola L, Signori V, et al. Dynamic QuantiFERON response in psoriasis patients taking long-term biologic therapy. Dermatol Ther (Heidelb), 2013, 3(1):73-81.

[21] Scrivo R, Sauzullo I, Mengoni F, et al. Mycobacterial interferon-gamma release variations during longterm treatment with tumor necrosis factor blockers: lack of correlation with clinical outcome. J Rheumatol, 2013, 40(2):157-165.

[22] Bumbacea D, Arend SM, Eyuboglu F, et al. The risk of tuberculosis in transplant candidates and recipients: a TBNET consensus statement. Eur Respir J, 2012, 40(4):990-1013.

[23] Aguado JM, Torre-Cisneros J, Fortun J, et al. Tuberculosis in solid-organ transplant recipients: consensus statement of the group for the study of infection in transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis, 2009, 48(9):1276-1284.

[24] Kim SY, Jung GS, Kim SK, et al. Comparison of the tuberculin skin test and interferon-gamma release assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection before kidney transplantation. Infection, 2013, 41:103-110.

[25] Hadaya K, Bridevaux PO, Roux-Lombard P, et al. Contribution of interferon-gamma release assays (IGRAs) to the diagnosis of latent tuberculosis infection after renal transplantation. Transplantation, 2013, 95(12):1485-1490.

[26] Lee YM, Lee SO, Choi SH, et al. A prospective longitudinal study evaluating the usefulness of the interferon-gamma releasing assay for predicting active tuberculosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. J Infect, 2014, 69(2):165-173.

[27] Sauzullo I, Vullo V, Mastroianni CM. Detecting latent tuberculosis in compromised patients. Curr Opin Infect Dis, 2015, 28(3):275-282.

[28] Kobashi Y, Mouri K, Obase Y, et al. Clinical evaluation of QuantiFERON TB-2G test for immunocompromised patients. Eur Respir J, 2007, 30(5):945-950.

[29] Ramos JF, Batista MV, Costa SF. Tuberculosis in hematopoie-tic stem cell transplant recipients(Review). Mediterr J Hematol Infect Dis, 2013, 5(1):e2013061.

[30] Meije Y, Piersimoni C, Torre-Cisneros J, et al. Mycobacterial infections in solid organ transplant recipients. Clin Microbiol Infect, 2014, 20(Suppl7):89-101.

[31] Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, et al. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev, 2010,(1):CD000171.

[32] World Health Organization. Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource-constrained settings. Geneva: World Health Organization,2011.

[33] Martinson NA, Barnes GL, Moulton LH, et al. New regimens to prevent tuberculosis in adults with HIV infection. N Engl J Med, 2011, 365(1):11-20.

[34] Golub JE, Cohn S, Saraceni V, et al. Long-term protection from isoniazid preventive therapy for tuberculosis in HIV-infected patients in a medium-burden tuberculosis setting: the TB/HIV in Rio (THRio) study. Clin Infect Dis, 2015, 60(4):639-645.

[35] Den Boon S, Matteelli A, Ford N, et al. Continuous isoniazid for the treatment of latent tuberculosis infection in people living with HIV. AIDS, 2016, 30(5):797-801.

[36] Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(5):625-639.

[37] Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J, 2010, 36(5):1185-1206.

[38] Shim TS. Diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection due to initiation of anti-TNF therapy. Tuberc Respir Dis (Seoul), 2014, 76(6):261-268.

[39] Park SJ, Jo KW, Yoo B, et al. Comparison of LTBI treatment regimens for patients receiving anti-tumour necrosis factor therapy. Int J Tuberc Lung Dis, 2015, 19(3):342-348.

[40] 英夫利昔單抗治療前預防與管理專家建議組. 英夫利西單抗治療前結核預防與管理專家建議. 中華內(nèi)科雜志, 2009, 48(11):980-982.

[41] Stagg HR, Zenner D, Harris RJ, et al. Treatment of latent tuberculosis infection: a network meta-analysis. Ann Intern Med, 2014, 161(6):419-428.

[42] Meije Y, Piersimoni C, Torre-Cisneros J, et al. Mycobacterial infections in solid organ transplant recipients. Clin Microbiol Infect, 2014, 20(Suppl 7): 89-101.

(本文編輯：王然 李敬文)

Detection and preventive treatment of latent tuberculosis infection in immunocompromised patients

RUAN Qiao-ling*, HUANG Xi-tian, LIU Xue-feng, CAI Li-min, SHAO Ling-yun, ZHANG Wen-hong.

*Department of Infectious Disease, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

ZHANG Wen-hong, Email: zhangwenhong@fudan.edu.cn

The latent tuberculosis infection (LTBI) detection and preventive treatment in the immuno-compromised patients is one of the key challenges of tuberculosis (TB) control. Immunocompromised patients, including the patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection, the patients with immune-mediated inflammatory diseases, the transplant candidates and recipients, are especially susceptible to TB. A targeted detection of LTBI in these high-risk groups is a precondition for providing the preventive treatment of TB. The perfor-mance of the two immunodiagnostic tests (interferon-gamma release assay and tuberculin skin test) is highly variable among different immunocompromised groups, so the selection of an appropriate screening strategy is very important. Preventive treatment of LTBI can reduce the risk of TB development, but the treatment regimens and the time of treatment can be different among different categories of compromised patients, and further researches are needed.

Immunocompromised host； Immunologic deficiency syndromes； Latent tuberculosis； Multiphasic screening； Protective agents； Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.020

“十三五”國家科技重大專項(2017ZX10201302-004)

200040 上海， 復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科(阮巧玲、邵凌云、張文宏)；溫嶺市第一人民醫(yī)院感染科(黃希田、劉雪峰、蔡麗敏)

張文宏，Email:zhangwenhong@fudan.edu.cn

2016-12-20)