耐多藥肺結核采用含阿米卡星或卷曲霉素化療方案治療的結果分析

王建云 賈忠 魏寶楚 牛晨霞 周瑩荃 白少麗 梁云 同重湘

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耐多藥肺結核采用含阿米卡星或卷曲霉素化療方案治療的結果分析

王建云 賈忠 魏寶楚 牛晨霞 周瑩荃 白少麗 梁云 同重湘

選取2012年6月至2014年6月蘭州市胸科醫院接診的符合入選標準的耐多藥肺結核患者98例，按照隨機化的原則分為研究組(48例)和對照組(50例)，研究組患者采用含常用劑量卷曲霉素的化療方案(6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z)進行治療；對照組患者采用國產常用劑量阿米卡星的化療方案(6Am-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z)進行治療。觀察兩組患者在化療3、6、12、18及24個月的痰抗酸桿菌陰轉率、痰結核分枝桿菌培養的陰轉率、胸部X線攝影顯示的病灶吸收情況、療效及不良反應情況。評價含卷曲霉素或阿米卡星兩種化療方案在治療耐多藥肺結核患者中的臨床療效。采用SPSS 17.0軟件進行數據分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。化療過程中，研究組有3例患者退組，對照組有2例患者退組。研究組患者化療3、6、12、18及24個月的痰培養陰轉率分別為48.89%(22/45)、57.78%(26/45)、64.44%(29/45)、71.11%(32/45)和80.00%(36/45)，明顯高于對照組[分別為27.08%(13/48)、35.42%(17/48)、41.67%(20/48)、50.00%(24/48)和56.25%(27/48)]，兩組比較差異有統計學意義(χ2值分別為4.71、4.67、4.83、4.32、6.00；P值分別為0.030、0.031、0.028、0.038、0.014)。化療3個月及總療程結束后，胸部X線攝影顯示病灶吸收的總有效率為60.00%(27/45)和84.44%(38/45)，明顯高于對照組的35.42%(17/48)和56.25%(27/48)，兩組比較差異有統計學意義(χ2值分別為5.63、8.77；P值分別為0.018、0.003)。兩組患者化療后的藥物不良反應發生率分別為22.22%(10/45)和29.17%(14/48)，差異無統計學意義(χ2=0.59，P=0.444)。故認為含卷曲霉素的化療方案治療耐多藥結核病患者的效果明顯優于含常用劑量的阿米卡星的化療方案。

結核，抗多種藥物性； 卷曲霉素； 氨基糖苷類； 方案評價； 療效比較研究

耐多藥結核病(MDR-TB)是指在體外試驗證實感染的結核分枝桿菌對多種抗結核藥物具有耐藥性，其中至少同時對利福平和異煙肼具有耐藥性[1-3]。我國屬于肺結核高發的國家，且臨床研究顯示我國結核病的耐藥率較高，且呈現逐年增長的趨勢，多耐藥結核病的高發生率成為限制結核病控制的主要因素[4-5]。

按照WHO及我國耐藥結核病規劃管理指南的要求，結核病治療藥物應根據體質量確定劑量，劑量過低容易造成治療效果差，還可能造成耐藥的產生。但我國很多地方在應用注射類藥物阿米卡星和卷曲霉素時，劑量選擇差別較大，通常阿米卡星為0.4 g/d，卷曲霉素為0.75 g/d，這樣的劑量是否對療效有影響，我們進行了相關研究。

材料和方法

一、一般資料

從2012年6月至2014年6月我院接診的所有患者中按照隨機數字表法選取98例耐多藥肺結核患者進行研究，并按照隨機數字表法分為研究組(48例)和對照組(50例)。整個研究獲得患者的知情同意，在我院倫理委員會批準(批準文號：蘭肺倫2012-6-23)下實施。

納入標準：(1)患者均為經過初、復治及強化治療3個月后或者經過不規則治療1年以上，痰菌仍為陽性的耐多藥肺結核患者；(2)患者近3個月內，未使用免疫抑制劑治療；(3)痰培養及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果確診為耐多藥結核病患者，兩組患者的一般資料差異無統計學意義(表1)，有可比性。

排除標準：(1)對任意氟喹諾酮類藥物耐藥的患者；(2)孕期婦女，患有嚴重的心腦血管疾病，呼吸和內分泌系統疾病，嚴重的肝、腎及造血系統疾病，精神病患者。

二、方法

研究組應用含卷曲霉素的耐多藥肺結核化療方案進行治療：6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z。對照組應用含阿米卡星的耐多藥肺結核化療方案進行治療：6Am-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z。其中Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸；Z：吡嗪酰胺。

肺結核化療藥物主要是：Z(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020800，規格：0.25 g×100片)1.5 g/d，頓服；Lfx(哈藥集團三精制藥諾捷有限責任公司，國藥準字H20054408，規格：0.1 g×24片)400 mg/d，頓服；PAS(對氨基水楊酸，山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準字H14020372，規格：2 g/支)8 g/d，加入到500 ml的生理鹽水中，進行靜脈滴注；Pto(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022339，規格：0.1 g×100 s)0.2 g/次，3次/d，口服。

研究組應用含卷曲霉素的耐多藥肺結核化療方案進行治療。具體用法為：卷曲霉素(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20094030，規格：0.75 g/支)0.75 g/d，加入到3 ml 的滅菌用水中進行深部肌內注射。對照組應用含阿米卡星耐多藥肺結核化療方案進行治療。具體用法為：應用阿米卡星[金陵藥業股份有限公司福州梅峰制藥廠，國藥準字H35020773，規格： 0.2 g/支(20萬單位)]0.4 g/d，加入到250 ml的生理鹽水中進行靜脈滴注。

表1 兩組耐多藥肺結核患者的一般資料比較

注 H：異煙肼; R：利福平;Amk：阿米卡星;Cm：卷曲霉素;Lfx：左氧氟沙星

三、觀察指標

觀察兩組患者在化療3、6、12、18及24個月的痰抗酸桿菌陰轉率、痰結核分枝桿菌培養5次的陰轉率、X線胸部攝影顯示病灶吸收的情況、療效及不良反應發生情況。對于痰菌的檢測是在用藥前進行3次痰涂片及痰培養，治療后，復查痰涂片及痰培養結果進行對比分析。X線胸部攝影判定標準：患者每治療3個月，即進行1次X線胸部攝影檢查[6]。“顯效”是指患者經治療后，吸收率>50%，空洞明顯縮小>1/2；“有效”是指病灶吸收<50%，且空洞縮小<1/2；“無效”是指患者病灶及空洞均無明顯改變；“惡化”是指患者病灶及空洞均呈現增大的趨勢。

四、統計學分析

結 果

一、 兩組患者痰菌培養陰轉率的臨床研究

化療過程中，研究組有3例患者退組，對照組有2例患者退組。最終研究組患者觀察45例，對照組觀察48例。

研究組患者化療3、6、12、18和24個月的痰菌陰轉率(48.89%、57.78%、64.44%、71.11%、80.00%)明顯高于對照組(27.08%、35.42%、41.67%、50.00%、56.25%)，兩組比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

二、 兩組化療3個月及療程結束后的治療效果比較

研究組化療3個月及總療程結束后，胸部X線攝影檢查結果判定的總有效率(60.00%、84.44%)明顯高于對照組(35.42%、56.25%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2值分別為5.63、8.77,P值分別為0.018、0.003)(表3)。

三、 兩組患者化療前、化療3個月及療程結束后肌酐清除率比較

兩組患者化療前、化療3個月及療程結束后肌酐清除率比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表4)。

四、 兩組患者化療過程中不良反應發生率的比較

兩組患者化療過程中的不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表5)。

討 論

近年來，隨著各類抗結核藥物的廣泛應用，耐多藥肺結核患者的發病率呈現逐年上升的趨勢，這給全球結核病的防控工作帶來嚴重的威脅，并且成為目前結核病控制的三大挑戰之一[7]。耐多藥肺結核是指結核分枝桿菌在體外至少同時對異煙肼和利福平2種或2種以上藥物具有耐藥性。耐多藥結核病患者的肺內病灶損傷嚴重，病灶的活動性較強，呈現多發性結節病灶[8]，并且隨著病變不斷發展，患者的病灶部位呈現出多樣性和復雜性，使治療難度大大增加。

表2 兩組患者化療3、6、12、18、24個月痰菌培養陰轉情況

表3 兩組患者化療3個月和總療程結束后的胸部X線攝影檢查判定結果分析

表4 兩組患者化療前、化療3個月及療程結束后肌酐清除率比較

多肽類抗生素是從多粘桿菌或產氣孢子桿菌的培養液中提取到的具有多肽結構特征的一類抗生素。此類抗生素主要是通過產生的環形多肽部分的氨基與細菌外膜脂多糖的 2價陽離子結合，使細菌外膜的完整性破壞，導致胞內的磷酸、核苷等小分子外溢，引起細胞功能障礙直致死亡。此類抗生素包括萬古霉素、多粘菌素E、卷曲霉素等。氨基糖苷類抗生素是從鏈霉菌或者小單孢菌培養液中提取出來的一種水溶性較強、性質也較為穩定的堿性抗生素。其主要作用機理是通過干擾信使核糖核酸與核糖體30 s小亞基的結合，進而抑制細菌蛋白質的合成，從而發揮抗菌作用[9-10]。近年來研究表明，氨基糖苷類抗生素對于結核分枝桿菌有良好的抗菌效果，尤其對處于靜止期的結核分枝桿菌感染的患者具有較好的療效。這類抗生素的代表藥物包括阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等[11]。WHO在對耐多藥肺結核進行全球監測中發現，應用多肽類和氨基糖苷類等二線抗生素來治療肺結核是十分必要的(18～24個月的常規肺結核化療)，其中卷曲霉素和阿米卡星在抗結核治療方案中的應用得到較多的認可[12]。

卷曲霉素是一種具有多肽類結構的抗結核新型藥物，在對結核分枝桿菌體外藥敏試驗檢測中發現卷曲霉素的耐藥率較低。且在近、遠期療效分析過程中，發現患者具有較高的治愈率和較低的復發率。因此，卷曲霉素的出現給臨床對耐多藥肺結核患者的治療帶來希望。卷曲霉素聯合常規抗結核化療方案對患者進行治療時，除對結核分枝桿菌具有抗菌效果外，還可對常規的球菌、桿菌產生抑菌效果[13]。

本研究中選用含卷曲霉素的耐多藥肺結核化療方案對耐多藥肺結核患者進行治療，最終發現卷曲霉素的6、24個月痰結核分枝桿菌培養陰轉率明顯高于對照組(57.78%、80.00% 和 35.42%、56.25%)，進一步證實了卷曲霉素具有較好的抗結核治療效果。

阿米卡星作為一種氨基糖苷類抗生素，對革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌及葡萄球菌具有很強的抑制作用。臨床上主要用于治療尿路感染，軟骨組織及生殖道的感染[14]。根據國產阿米卡星使用說明書：肌內注射或靜脈滴注，首劑按體質量10 mg/kg，繼而以每12小時7.5 mg/kg，或每24小時15 mg/kg，本研究應用國內臨床通常使用的阿米卡星劑量0.4 g/d，聯合化療方案在治療結核病患者時發現3、6、12、18和24個月的痰菌培養陰轉率分別為27.08%、35.42%、41.67%、50.00%和56.25%；治療3個月及總療程結束后的X線胸部攝影評定的總有效率為35.42%和56.25%。這表明目前使用的0.4 g/d阿米卡星在治療結核病時的效果較差。主要原因是：(1) 0.4 g/d的阿米卡星難以達到有效的血藥濃度，致使療效大幅下降，且極易造成耐藥結核病的產生；(2) 結核病治療的不規范，很多患者在無耐藥的情況下，過早使用了二線藥物，特別是注射類藥物和氟喹諾酮類藥物，胡遠蓮等[15]研究顯示，這些藥物的使用易在人群中產生耐藥性。因此，為避免阿米卡星劑量過低造成治療效果差和耐藥的產生，建議將阿米卡星的劑量提高到15 mg/kg。

根據目前的研究，卷曲霉素給予0.75 g/d的劑量可以達到有效的血藥濃度，所以，建議在不考慮價格的情況下首選卷曲霉素；但需注意低鉀血癥，及時進行血鉀的監測，但從另一個方面說，阿米卡星價格較低，沒有低鉀血癥的問題，如果能把劑量提高到與卷曲霉素劑量相同，可以達到相同的效果，也可以考慮使用。

另外，根據《耐藥結核病化學治療指南(2015)》，耐多藥結核病患者阿米卡星的劑量通常為0.5～0.75 g/d[16]，遠大于目前許多醫生應用的0.4 g/d劑量。從本次研究中的結果可以看到，0.4 g/d劑量的阿米卡星的療效遠不及0.75 g/d 劑量的卷曲霉素；因此，在2種藥物相同的劑量下，療效及不良反應如何還應繼續研究。

綜上所述，含低劑量阿米卡星的化療方案進行治療易造成失敗，還可能造成耐藥的產生，可首選卷曲霉素；如果需要應用阿米卡星，劑量應該按照文獻[16]的要求提高到與卷曲霉素相同的劑量。

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(本文編輯：范永德)

The clinical effect between capreomycin and amikacin combined with chemotherapy in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis

WANG Jian-yun,JIA Zhong,WEI Bao-chu,NIU Chen-xia,ZHOU Ying-quan,BAI Shao-li,LIANG Yun, TONG Chong-xiang.

Department of Infectious Diseases,Pulmonary Hospital of Lanzhou,Lanzhou 730046,China

WEI Bao-chu,Email:644091090@qq.com

Ninety-eight multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients were selected hospitalized from June 2012 to June 2014 and were randomly divided into two groups. Patients in research group (n=48) were treated with capreomycin (6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z), while patients in control group (n=50) were treated with amikacin (6Am-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z). Acid-fast bacillus negative rate of phlegm, negative rate ofMycobacteriumtuberculosiscultivation, lesions absorption in chest X-ray, curative effects and side effects of both groups were observed after 3,6,12,18,24 months treatment. To evaluate the clinical effects between capreomycin and amikacin added in chemotherapy regimen for MDR-TB patients. The data was analyzed by SPSS 17.0. T-test andχ2-test was used in measurement data count data individually.P<0.05 suggests a statistically significant difference. Three patients of research group and 2 patients of control group were withdrew from the study. For research group, negative rates ofMycobacteriumtuberculosiscultivation after 3, 6, 12, 18, 24 month were 48.89% (22/45), 57.78% (26/45), 64.44% (29/45), 71.11% (32/45) and 80.00% (36/45) respectively, which were higher than those of control group (27.08% (13/48), 35.42% (17/48), 41.67% (20/48), 50.00% (24/48) and 56.25% (27/48)). The comparison was statistically significant (χ2=4.71, 4.67, 4.83, 4.32 and 6.00；P=0.030, 0.031, 0.028, 0.038 and 0.014). After 3 month treatment, lesions absorption in chest X-ray and curative effects were 60.00% (27/45) and 84.44% (38/45) in research group and 35.42% (17/48) and 56.25% (27/48) in control group, The comparison was statistically significant (χ2=5.63,8.77,P=0.018,0.003). The side effect occurrence rate between two groups were 22.22% (10/45) and 29.17% (14/48), and showed no significant difference (χ2=0.59,P=0.444). For the treatment of MDR-TB patients,chemotherapy regimens containing capreomycin is significantly better than that containing common dose of amikacin.significantly.

Tuberculosis, multidrug-resistant; Capreomycin; Aminoglycosides; Program evaluation; Comparative effectiveness research

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.023

730046 蘭州市肺科醫院感染科(王建云、周瑩荃、白少麗)，藥械科(賈忠、梁云)，功能檢查科(魏寶楚)，呼吸科(牛晨霞)，檢驗科(同重湘)

魏寶楚，Email：644091090@qq.com

2017-04-21)