常規(guī)劑量甲強(qiáng)龍抵抗型兒童難治性肺炎支原體肺炎的病例分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

文珺++殷小成

摘要：目的：通過(guò)分析臨床上甲強(qiáng)龍治療無(wú)效應(yīng)的兒童難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）病例，并通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)來(lái)認(rèn)識(shí)甲強(qiáng)龍抵抗型兒童難治性支原體肺炎的臨床特征。

方法：回顧分析南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科2015年10月-2016年10月之間4例住院患兒，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷為RMPP，經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物（阿奇霉素等）靜注抗感染等基礎(chǔ)治療，同時(shí)靜注甲強(qiáng)龍治療（劑量為常規(guī)劑量2mg/kg/d）。根據(jù)甲強(qiáng)龍療效，確定為“甲強(qiáng)龍抵抗型”病例，與同期RMPP病例中，甲強(qiáng)龍治療顯效的“甲強(qiáng)龍敏感型”病例12例的臨床特點(diǎn)做比較分析。

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用 S表示，采用t檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢測(cè)，對(duì)樣本量n<40或理論頻數(shù)T<1采用Fisher確切概率法檢測(cè)。

結(jié)果：兒童皮質(zhì)類固醇激素抵抗型RMPP病例的臨床特征：①持續(xù)高熱時(shí)間≥9天（P<0.01），住院天數(shù)≥11天（P<0.01），與敏感組相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；②實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)：中性粒細(xì)胞比例≥72%（P<0.05），CRP≥78mg/L（P<0.01），PCT≥7.6ng/ml（P<0.01），LDH≥448U/L（P<0.01），與敏感型組相比較具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；③影像學(xué)表現(xiàn)：甲強(qiáng)龍抵抗組多為大葉均一實(shí)變高密度影，甚至多個(gè)肺葉受累，比例明顯增高（60%比0%，，P<0.01）；

結(jié)論：在本研究中，回顧分析顯示皮質(zhì)類固醇抵抗型RMPP患兒的臨床特征如下：高熱持續(xù)時(shí)間及住院天數(shù)更長(zhǎng)，呼吸困難、發(fā)紺、肺部啰音等癥狀更加嚴(yán)重，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)明顯異常，并有更嚴(yán)重的胸部影像學(xué)改變。在皮質(zhì)類固醇激素抵抗型RMPP治療中，可以通過(guò)增加糖皮質(zhì)激素劑量、聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白G以及支氣管肺泡灌洗術(shù)提高療效，降低難治率和死亡率。

關(guān)鍵詞：兒童；甲強(qiáng)龍抵抗；難治性肺炎支原體肺炎

肺炎支原體（Mycoplasma Pneumoniae， MP）已成為兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原體之一[1，2]。MP主要通過(guò)飛沫傳播，全年散發(fā)，世界范圍內(nèi)每3-7年引發(fā)一次流行，文獻(xiàn)報(bào)道MP全球感染率約為9.6%一66.7%[3，4]。近年來(lái)關(guān)于MP感染引起的難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia，

RMPP）、急性呼吸窘迫綜合癥、閉塞性細(xì)支氣管炎、壞死性肺炎等報(bào)道愈來(lái)愈多，

盡管目前關(guān)于RMPP的發(fā)病率尚未有較完整的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但近年來(lái)RMPP病例及致死性MP感染的報(bào)道引起了臨床醫(yī)師的重視，也對(duì)傳統(tǒng)觀念提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[5，6]。

部分MPP患兒在應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療時(shí)效果差，臨床癥狀及體征加重，且發(fā)生肺實(shí)變、胸腔積液、急性呼吸窘迫等并發(fā)癥，稱為難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia， RMPP）。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明：對(duì)于RMPP，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid）治療大部分有效，但激素使用種類及劑量不一[7，8]。常規(guī)劑量（甲強(qiáng)龍2mg/kg/d）的皮質(zhì)類固醇激素治療無(wú)效，臨床稱為甲強(qiáng)龍抵抗型或無(wú)效應(yīng)型RMPP。臨床醫(yī)師如忽視此類病例，一味增大激素劑量，容易造成治療的困惑或激素的副作用，這些病例容易發(fā)生壞死性肺炎，支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎等[9，10]，從而危及患兒的生命。如何識(shí)別甲強(qiáng)龍抵抗型RMPP患兒，分析其臨床特征，成為一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧分析2015年10月-2016年10月之間入住南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科的RMPP病例，4例為應(yīng)用甲強(qiáng)龍后無(wú)效應(yīng)病例，12例為甲強(qiáng)龍顯效病例。入選研究的病例滿足以下參考標(biāo)準(zhǔn)：

皮質(zhì)類固醇激素抵抗型RMPP病例的入選標(biāo)準(zhǔn)：1）RMPP的入選標(biāo)準(zhǔn)：均符合以下4個(gè)條件[8，11]：a.有呼吸道癥狀伴或不伴發(fā)熱，X線提示有實(shí)質(zhì)性浸潤(rùn)；b.MP-IgM抗體滴度≥1：160；c.臨床癥狀重或出現(xiàn)嚴(yán)重肺外并發(fā)癥，經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療1周以上，仍反復(fù)發(fā)熱，肺部影像學(xué)有高密度實(shí)變影；d.排除其他病原體的混合感染。2）甲強(qiáng)龍抵抗組（Methylprednisolone-resistant group）標(biāo)準(zhǔn)：RMPP病例在靜脈注射用常規(guī)劑量甲強(qiáng)龍2mg/kg/d三天后，持續(xù)或反復(fù)高熱72小時(shí)以上，臨床癥狀仍無(wú)明顯改善的病例。3）甲強(qiáng)龍敏感組（Methylprednisolone-sensitive group）標(biāo)準(zhǔn)：入組病例為靜脈用常規(guī)劑量甲強(qiáng)龍后體溫在72小時(shí)以內(nèi)降低，并在7天內(nèi)不再反復(fù)。

二、觀察指標(biāo)

1.臨床療效觀察：使用甲強(qiáng)龍后高熱持續(xù)時(shí)間和住院天數(shù)。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目（入院24小時(shí)內(nèi)空腹抽取靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)）：血常規(guī)、CRP、PCT、LDH等血清學(xué)檢查。

3.胸部影像學(xué)檢查：觀察病變部位、范圍。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（mean±SD）表示，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢測(cè)，對(duì)樣本量n<40或理論頻數(shù)T<1采用Fisher確切概率法檢測(cè)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料比較

兩組間性別、年齡、入院前發(fā)熱天數(shù)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素開(kāi)始使用時(shí)間上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組資料具有可比性。

二、臨床特征比較

三、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)比

甲強(qiáng)龍抵抗組的WBC、N%、CRP、PCT、LDH均明顯高于敏感組，兩組間差異比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

四、胸部影像學(xué)檢查（X線或CT）

甲強(qiáng)龍抵抗組100%的病例胸部影像學(xué)表現(xiàn)為整葉實(shí)變，敏感組僅有28.6%患兒出現(xiàn)整葉實(shí)變（P）。抵抗組60%的患兒有胸腔積液，明顯高于敏感組19%的患兒數(shù)目（P）。抵抗組40%患兒有雙側(cè)病變及肺不張。

五、RMPP皮質(zhì)類固醇抵抗病例的治療

5.1增加糖皮質(zhì)激素劑量及聯(lián)合使用丙種球蛋白G

抵抗組中3例在2mg/kg/d甲強(qiáng)龍的初始治療3天后無(wú)效后改為4mg/kg/d靜脈滴注3天，體溫控制，另有1例改為6mg/kg/d靜脈滴注3天，4例都聯(lián)合應(yīng)用丙球400mg/kg/d的情況下，體溫恢復(fù)正常，肺部啰音逐漸減少，一周后復(fù)查胸片也有好轉(zhuǎn)。

5.2纖支鏡術(shù)的應(yīng)用

在纖支鏡下對(duì)患兒進(jìn)行肺泡灌洗術(shù)，如發(fā)現(xiàn)粘液栓形成或痰栓，予以細(xì)胞刷刷洗或活檢鉗鉗夾，治療有效率均為100%，治療后隨訪無(wú)肺不張、閉塞性細(xì)支氣管炎等后遺癥發(fā)生。

討 論

RMPP 較MPP病情進(jìn)展迅速，臨床治療困難，可發(fā)生壞死性肺炎、肺不張甚至死亡等嚴(yán)重不良事件[12-14]。在難治性MP感染時(shí)，機(jī)體應(yīng)對(duì)感染導(dǎo)致的自身免疫損傷的影響可能更甚于病原體本身對(duì)機(jī)體的傷害[15]。國(guó)內(nèi)外研究均表明，皮質(zhì)類固醇激素具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，對(duì)于RMPP病例聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素可以迅速改善MP感染的相關(guān)癥狀。目前多使用2mg/kg/d甲基強(qiáng)的松龍或大致相同劑量的其他糖皮質(zhì)激素，均能使患兒的臨床癥狀和體征在短時(shí)間內(nèi)明顯改善，縮短住院時(shí)間，預(yù)后良好。但部分病例使用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，考慮診斷為甲強(qiáng)龍抵抗型RMPP。與甲強(qiáng)龍敏感型病例相比較，其臨床特征如下：1）發(fā)熱時(shí)間更長(zhǎng)：經(jīng)常規(guī)抗支原體治療（大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）后，甲強(qiáng)龍抵抗組病例的發(fā)熱時(shí)間≥9天，住院天數(shù)≥11天；2）臨床癥狀更加嚴(yán)重：咳嗽劇烈，呼吸困難，體查有肺部聞及大量中細(xì)濕啰音，呼吸音減低，甚至伴有全身多器官功能損害；3）實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)明顯異常：中性粒細(xì)胞比例≥72%（P<0.05），CRP≥78mg/L（P<0.01），PCT≥7.6ng/ml（P<0.01），LDH≥448U/L（P<0.01），WBC、N%、CRP、PCT、LDH等計(jì)數(shù)顯著增高，與敏感組相比較具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4）肺部影像學(xué)改變：影像學(xué)表現(xiàn)多為整葉以上均一致密實(shí)變影，伴有胸腔積液或肺不張，發(fā)生肺壞死比例高。

在治療過(guò)程中，為提高療效，降低難治率和死亡率，可以考慮應(yīng)用以下策略：1）增加糖皮質(zhì)激素劑量并聯(lián)合運(yùn)用丙種球蛋白G：C反應(yīng)蛋白、LDH、PCT都是間接反應(yīng)炎癥水平的指標(biāo)，抵抗組的炎性指標(biāo)顯著升高時(shí)，理論上可增加激素劑量。甲強(qiáng)龍劑量從2mg/kg/d增加至4mg/kg/d，或6mg/kg/d。20-30mg/kg/d甲強(qiáng)龍屬于高劑量沖擊療法，易導(dǎo)致機(jī)體原有的代謝機(jī)能紊亂，出現(xiàn)一過(guò)性高血壓，高血糖等內(nèi)環(huán)境功能紊亂，甚至死亡，故目前應(yīng)用較少。2）纖支鏡術(shù)的應(yīng)用：早期應(yīng)用支氣管鏡介入治療對(duì)RMPP患兒，尤其甲強(qiáng)龍抵抗型RMPP患兒有較好的診治作用，通過(guò)灌洗可清除粘附于呼吸道上皮細(xì)胞MP及其分泌的細(xì)胞毒素，同時(shí)觀察鏡下氣道黏膜改變，幫助診斷，灌洗液可做涂片和培養(yǎng)檢查，以及MP-DNA拷貝數(shù)定量檢測(cè)。

本研究尚存在一些局限性。首先，所有樣本的來(lái)源均屬于本市及周邊地區(qū)，樣本數(shù)量偏少；其次，作為回顧性研究，樣本的選取存在不可預(yù)知的主觀因素干擾，所以未來(lái)需要前瞻性、多中心、大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。故研究結(jié)論中只能從一定程度上指導(dǎo)皮質(zhì)類固醇激素療效的判斷，更確切的參考指標(biāo)還需積累更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

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