中藥合脫氫表雄酮治療卵巢儲備功能降低所致不孕癥療效觀察

柴淑娟++夏天

摘要：目的觀察中藥合脫氫表雄酮（DHEA）治療卵巢儲備功能降低（DOR）所致不孕癥患者的臨床療效。方法將 50 例 DOR 所致不孕癥的患者隨機分為治療組和對照組，2組均治療 3 個月經周期為1個療程。結果中藥聯合DHEA可顯著改善 DOR 患者血清性激素水平FSH、E2、抗苗勒氏管激素（AMH）值及臨床證候，提高卵巢儲備功能，其療效優于 DHEA，差異有統計學意義（P<005）。結論中藥合DHEA治療DOR方面較單用DHEA 療效顯著，中藥的優勢已經被逐漸認可，為以后的治療提供臨床依據。

關鍵詞：卵巢儲備功能降低；中藥；脫氫表雄酮

中圖分類號：R27114文獻標志碼：B文章編號：1007-2349（2017）07-0020-04

【Abstract】Objective： To observe the clinical effect of TCM and DHEA on the treatment of infertility patients caused by decreased ovarian reserve （DOR） Methods： 50 infertility patients were randomly divided into a treatment group and a DHEA group 3-month menstrual cycle was a course of treatment Results： TCM combined with DHEA group could significantly improve the levels of serum sex hormones FSH， E2， anti-Mullerian hormone （AMH） and clinical symptoms in DOR patients， and improve their ovarian reserve and its effect was better than that of simple DHEA group The difference was statistically significant （P<005） Conclusion： The effect of TCM combined with DHEA on the treatment of DOR patients is much better than that of simple DHEA treatment The advantages of TCM have been gradually recognized， providing clinical basis for future treatment

【Key words】decreased ovarian reserve， traditional Chinese medicine， dehydroepiandrosterone

卵巢儲備功能即卵巢內存留卵泡的數量和質量，可反映女性的生殖能力。卵巢產生卵子的數量及卵泡質量下降稱為卵巢儲備功能降低（decline in ovarian reserve，DOR），近年來其發病人群呈年輕化趨勢，且發病率逐年上升。該病可導致月經紊亂、不孕不育等癥，進一步可發展為卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），給患者的身心健康帶來極大影響。

現代醫學對其病因及發病機理仍不明確，在治療上缺乏有效方法，多采用性激素替代治療及輔助生殖技術來解決由 DOR引起的月經與生育問題，但其安全性和有效性始終存在著爭議。脫氫表雄酮（DHEA）是目前提出的能改善卵巢儲備功能的藥物。

中醫中并沒有“DOR”的概念，究其臨床證候，可涉及“月事稀發”、“血枯”、“閉經”、“經斷前后諸癥”、“不孕”等多個婦科疾病范疇。其主要證型大致分為以下幾種：腎虛肝郁、心腎不交、脾腎兩虛、氣虛血瘀等。本研究觀察運用中藥合DHEA治療DOR所致不孕癥（腎虛肝郁型），現報道如下。

1資料與方法

11一般資料選取自2015年5月—2016年12月在本院生殖中心就診的 28～40 歲的因 DOR 導致的不孕癥患者50例，分為治療組24例及對照組26例，2 組在年齡、身高、體重、月經情況、病史情況及中醫癥候病情方面比較差異無統計學意義（P>005），具有可比性。

12診斷標準

121西醫診斷標準目前國內尚無明確的診斷標準，參照《婦產科學》[1]，《不孕與不育》[2]特制定診斷如下標準：（1）基礎促卵泡激素（FSH）：10 IU/L50 pg/m L。（3）竇卵泡數（AFC）（兩側 AFC 之和）≤5 個。（4）血清抗苗勒氏管激素（AMH）、抑制素 B（INHB）水平降低。（其中滿足以上任兩項即可提示為 DOR）

122中醫診斷標準參照衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]以及普通高等教育“十五”國家級規劃教材《中醫婦科學》[4]的有關內容制定。

中醫腎虛肝郁型，臨床表現：主癥：腰膝痠軟；月經先期或后期，量少；次癥：潮熱汗出；失眠多夢；神疲乏力；煩躁易怒；頭暈耳鳴；舌脈：舌質暗紅或淡紅，苔薄白；脈沉細或弦澀。（主癥具備，次癥兼有 1 項即可）

13納入標準（1）年齡：28～40 歲女性不孕癥患者。（2）符合西醫診斷標準。（3）中醫辨證屬于腎虛肝郁型不孕癥患者。（4）近 3 個月內未使用過激素類藥物。（5）自愿受試，并同意簽署知情同意書。

14排除標準（1）多囊卵巢綜合征、高催乳素血癥，高雄激素血癥患者，甲狀腺功能減退等內分泌疾病經激素測定證實影響排卵者。（2）排除醫源性因素（如盆腔手術、放化療、子宮動脈及栓塞等）引起的DOR。（3）排除輸卵管、子宮、宮頸等器質性病變引起的不孕癥，排除由于男方因素引起的不孕癥。（4）近 3個月內服用過激素類藥物如避孕藥、促排卵藥、糖皮質激素等。（5）合并內外科、精神科嚴重原發性疾病。（6）對研究方藥中已知藥物過敏者。（7）半乳糖血癥與黏多糖疾病等酶的缺陷所致及遺傳性因素所致的不孕癥。（8）中醫辨證不屬于腎虛肝郁型。

15治療方法

151對照組口服DHER，產品規格：每粒25 mg；每日 3 次，每次 1 粒，3 個月經周期為1個療程。（月經期不停藥）

152治療組DHEA服法同上。同時服用中藥，隨月經周期辨證施治，隨癥加減。基本方：當歸15 g，黃精15 g熟地15 g，女貞子15 g，山萸肉10 g，菟絲子15 g，川芎10 g，柴胡15 g，白芍15 g，郁金15 g，澤瀉15 g，五味子 10 g，牡丹皮10 g麥冬15 g等水煎服，每日1劑，月經周期第5 d始服至月經來潮停藥，3個月經周期為 1 個療程；

16觀察指標與統計學方法

161觀察指標血清學指標：月經周期第 2～5 d清晨空腹，抽取靜脈血，監測血清 FSH、E2、AMH。

162統計學方法采用 SPSS 180 統計軟件對各組數據進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（x[TX-*3/8]±s）表示，組間比較，滿足正態性方差齊性用t檢驗，不滿足正態性方差齊性采用秩和檢驗。

17療效評定標準

171總療效評定標準按照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[5]制定。痊愈：妊娠或月經周期、經期、經量均恢復正常。顯效：實驗室診斷指標有 1 項恢復正常，其他指標得到改善，臨床癥狀基本消失。有效：診斷指標有 1 項以上得到改善，臨床癥狀減輕。無效：服藥 1 個療程、癥狀及觀察指標均無改變，無惡化，未妊娠。

172中醫證候療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]制定。療效指數（N）=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。痊愈：治療后各癥狀消失（N≥95%）；

顯效：治療后各癥狀明顯減輕（95%>N≥70%）；有效：治療后各癥狀明顯有所減輕（70%>N≥30%）；無效：治療后各癥狀明顯無改善或有所加重（N<30%）。

2結果

212組治療后綜合療效比較見表 1。

222組治療前后性激素水平、血清AMH、INHB 水平比較見表2。治療前2組基礎 FSH、E2、AMH值相比較，差異無統計學意義（P>005），具有可比性。治療后治療組、對照組基礎FSH、E2、AMH值水平方面較治療前均有改善（P<005），組間比較表明治療組效果明顯優于DHEA組，差異具有統計學意義（P<005）。

532組中醫證候比較見表3。

3討論

DOR病因目前尚不完全清楚，可能的病因有年齡因素、飲食因素、環境污染、遺傳因素、免疫因素、醫源性因素等。關于 DOR 的治療，現代醫學主要是對癥治療，如增加促性腺激素的劑量等，臨床研究中發現補充 DHEA 可以改善 DOR。有研究報道其可以提高 DOR 患者卵泡與胚胎的數量和質量[6-9]降低流產率，提高妊娠率[10-11]。有研究推測[11]，DHEA 改善DOR 患者的卵巢微環境，這可能是其發揮作用的途徑。目前 DHEA 在國內外生殖領域已被廣泛的應用，且未發現明顯的毒副作用，但由于其會使雄激素略有升高，故多囊卵巢綜合征、有激素依賴性腫瘤及高泌乳素患者禁用。近年來對中醫藥治療卵巢儲備功能下降的報道愈加多見，證明中醫藥治療本病具有獨特的優勢。夏天教授等[12-16]研究補腎調沖方可使 POF 大鼠動情周期恢復正常，并能明顯降低血清 FSH、促黃體生成素（LH）水平，提高 E2水平，從而改善 POF 大鼠血清高促性素低雌激素狀態；促進卵泡及黃體發育，抑制卵泡過度閉鎖，恢復正常的卵巢生理結構，升高大鼠卵巢INHB 及 AMH 基因與蛋白表達水平，從而調節卵巢功能，提高卵巢儲備力。許小鳳等[17]認為該病的主要病機為腎虛血瘀，并與肝、[KG（0.1mm]心、脾關系密切。《醫學正傳·婦人科》言：“月經全靠腎水施化，腎水既乏，則經血日以干涸，……漸而至于閉塞不通。”腎精充盛，足以化血，為胞宮的行經提供物質基礎，相反，腎精不足化血乏源，則月經后期而至、經來澀少、閉絕不行或年未老經水斷。腎為先天之本，腎虛陰陽失調時，會導致其他臟腑的功能失衡，尤以肝、心、脾三臟為主。正所謂“肝腎同源”，肝陰，指肝的營血及陰液，肝陰失去腎氣的滋養，水不涵木，可出現腎虛肝郁、肝陽上亢之腰膝酸軟、頭暈目眩、煩躁易怒等癥。治宜補腎益肝、滋陰填精。中藥具有整體調節作用，對卵巢功能失調性疾病可以從多角度、多環節、多靶點來調節，停藥后癥狀不易反彈。在輔助生殖方面能協助西醫，增加臨床排卵率和妊娠率。目前關于中醫藥在治療卵巢儲備功能下降的運用仍有待進一步深入研究。如何使中醫藥治療更加規范化、科學化以及中醫藥如何在發揮自身優勢的基礎上介入現代輔助生殖技術是今后研究和探索的重點。

參考文獻：

[1]樂 杰婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2008

[2]羅麗蘭不孕與不育[M].2版北京：人民衛生出版社，2009

[3]衛生部中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥 科技出版社，2002

[4]張玉珍中醫婦科學[M].2版北京：中國中醫藥出版社，2008：324-332

[5]孫 明，王蔚文臨床疾病診斷與療效判斷標準[S].上海：科學技術文獻出版 社，2010

[6]Barad D，Gleicher NIncreased oocyte production aftertreatment with dehy droepiandrosterone[J].Fertil Steril，2005，84：756

[7]Barad D，Gleicher NEffect of dehydroepiandrosterone onoocyte andembryo yields，embryo grade and cell number inIVF[J].Hum Reprod，2006，21（11）：2845-2849

[8]WiserA，Gonen O，Ghetler Y，etalAddition of dehy-droepiandrosterone（DHEA）for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate：A randomized prospective study[J].Hum Reprod，2010，25（10）：2496-2500

[9]Gleicher N，Ryan E，Weghofer A，et alMiscarriage ratesafter dehydroepiandrosterone（DHEA）supplementation inwomen with diminished ovarian reserve：a case control study[J].Reprod Biol Endocrinol，2009，7：108

[10]BaradD，BrillH，Gleicher NUpdate on the use ofdehydroepiandrosterone supplementation among womenwith diminished ovarian function[J].Assist Reprod Genet2007，24：629-634

[12]夏 天，李 爽，柴淑娟補腎調沖方對半乳糖致 POF 大鼠始基卵泡募集因子 GDF-9、AMH 表達的影響[J].遼寧中醫雜志，2011，38（7）：1295-1299

[13]馬靈芝，金季玲，夏 天補腎調沖方對半乳糖致卵巢早衰大鼠卵巢功能的影響[J].江蘇中醫藥，2011，43（6）：91-92

[14]李 爽，夏 天，夏 陽補腎調沖方對半乳糖致卵巢早衰大鼠性激素水平和卵巢組織形態學的影響[J].河北中醫2012，34（1）：108-110

[15]李 爽，夏 陽，夏 天補腎調沖方對半乳糖致 POF 大鼠始基卵泡募集及卵泡閉鎖相關因子 GDF-9 表達的影響[J].遼寧中醫雜志，2011，38（11）：2267-2270

[16]夏 天，柴淑娟，馬靈芝，等補腎調沖方對半乳糖致 POF大鼠卵巢儲備力及其相關因子 INHB、AMH 表達的影響[J].時珍國醫國藥，2011，22（11）：2714-2716

[17]許小鳳，談勇卵巢儲備功能低下中醫證治路徑探析[J].環球中醫藥，2010（5）：325-327