養殖場動物源細菌耐藥性監測與風險控制

曲志娜/中國動物衛生與流行病學中心

養殖場動物源細菌耐藥性監測與風險控制

曲志娜/中國動物衛生與流行病學中心

一、監測概況

20世紀90年代中期，歐美地區的發達國家意識到細菌耐藥性監測系統，先后建立了國家耐藥性監測系統。2008年，我國農業部獸醫局組建動物源細菌耐藥性監測系統，由6家單位的實驗室組成。2013-2015年，增加4家單位。

1.承擔單位。我國全國動物源細菌耐藥性監測系統由：中國動衛中心、中國動物疫控中心、中監所及其他7家省級獸藥監察所，共同完成監測任務。

2.監測地區。2017年，監測地區新增了新疆、寧夏、貴州等地，目前還未納入監測系統的地區有：拉薩、甘肅和海南。

3.細菌、樣品和監測藥物。我國所監測的細菌主要有兩類，一是指示菌，如豬禽攜帶的大腸桿菌和豬禽糞尿中含有的腸球菌；二是人畜共患菌，如豬禽沙門氏菌、豬禽的彎曲桿菌（空彎和結彎）和奶牛攜帶的金黃色葡萄球菌。以上動物源細菌的主要來源為養殖場，通常來源于畜禽的泄殖腔/肛拭子、牛奶和盲腸內容物等。

4.檢測方法。（1）耐藥表型檢測：①瓊脂擴散法：紙片擴散法、Etest；②稀釋法：肉湯微量稀釋法、瓊脂稀釋法。目前國際通用的檢測方法為微量肉湯稀釋法。（2）耐藥基因型檢測：①PCR技術：普通PCR、多重（元）PCR、PCR-RFLP等；②DNA測序：基因突變分析；③基因探針：DNA探針、RNA探針；④基因芯片：可同時檢測多個耐藥基因；⑤全基因組測序：具有較好的敏感性和特異性，可發現新的潛在的耐藥基因。

5.判定標準。參考美國CLSI的判斷標準。

二、流行特征

1.從MIC（最低抑菌濃度）分布看。分離菌株對多數藥物的MIC分布在中、高濃度段，與EUCAST（歐盟）相比，MIC分布明顯后移。

2.從藥物抗菌效果看。對于獸醫臨床常見細菌，四環素類、磺胺類、青霉素類等藥物抗菌性普遍下降，而粘菌素、頭孢噻呋和慶大霉素等藥物抗菌效果較好，但不同細菌存在差異。

3.從細菌種類看。指示菌相比人畜共患菌耐藥較為嚴重，如大腸桿菌對9種藥物耐藥較沙門氏菌嚴重，腸球菌則對15種藥物較金黃色葡萄球菌更為耐藥，且高耐菌株比較多。

4.從菌株致病能力看。高致病群大腸桿菌分離株較低致病群菌株耐藥相對嚴重，且菌株遺傳相似性較差（多數40%以下），分布具有多態性和地域性，但不同地區菌株具有一定的親緣關系。

5.從動物來源及其生長階段看。不同來源菌株耐藥程度存在差異，如雞源大腸桿菌對頭孢噻呋、氧氟沙星、恩諾沙星和氨芐西林等11種抗菌藥物的耐藥率高于豬源，多重耐藥問題更為突出，且幼畜禽階段分離菌株耐藥問題更加嚴重。

6.從養殖環境看。糞源菌株和空氣源菌株也呈現不同程度的耐藥。如大腸桿菌分離株耐藥程度相對嚴重，除了對奧格門丁（阿莫西林/克拉維酸）耐藥率差異較大外，對其余12種藥物的耐藥程度與雞源菌株相似。空氣源分離菌株耐藥程度相對輕，除了對氟苯尼考的耐藥率略高外，對其余12種藥物的耐藥率均低于雞源和糞源菌株。

7.從生產環節看。不同環節（養殖、屠宰加工和流通環節）沙門氏菌分離株耐藥存在差異（部分藥物，差異極顯著＜0.01），以商品雞場耐藥性相對嚴重，孵化場死胚樣品中也有耐藥菌株檢出。

8.從流行趨勢看。不同菌株對抗菌藥物的耐藥存在時間分布差異，呈現上升、下降或波動等3種不同的變化趨勢，多重耐藥日趨嚴重。

9.從監測地區看。各省分離株對所監測抗菌藥物呈現不同程度的耐藥，總體呈現南方較北方地區、養殖密度高省份分離菌株相對嚴重，個別藥物耐藥率差異顯著的空間分布特點。

三、原因分析

1.治療用抗菌藥物濫用，包括隨意加大用藥劑量、延長用藥時間等。一是養殖戶缺乏藥物使用相關知識，混合使用多種抗菌藥物加大用藥劑量的現象屢有發生；二是基層獸醫系統不健全，一線獸醫專業水平及素質不高，導致不能合理、規范、科學的使用抗菌藥物。

2.預防用抗菌藥物長期添加使用，尤其是未批準用作飼料添加劑的抗菌藥物。

3.動物疫病發生嚴重，抗菌藥物使用量大。

由于跨國界、跨地區廣泛頻繁的動物及動物產品流通，使得病原微生物污染和傳播日趨嚴重，新老疫病混合感染日益增多，對抗菌藥物的依賴日漸增強。

4.假/劣抗菌藥物的誤用，包括含隱性抗菌藥物成分或者藥物含量不符合國家規定等。

獸藥中隱性添加藥物問題，據有關數據顯示，部分標稱具防流感、抗菌消炎等功效的獸藥，有部分獸藥樣品檢出了違禁藥物成分（金剛烷胺、利巴韋林、4種硝基呋喃類藥物）。

四、風險控制

（一）加強獸藥的應用與管理

1.完善獸藥管理相關法規的建立與落實。加強動物藥品在審批、生產和使用上的監督管理，深入處方與非處方用藥制度，把人用藥和動物用藥分開，建立治療用抗菌藥物的分級管理制度，嚴格加強動物疾病治療用藥和飼料藥物添加劑的管理，指導養殖人員嚴格科學、合理規范的使用獸藥。

2.促進獸藥使用的指導和宣傳交流。加大抗菌藥物耐藥知識的交流和宣傳力度，促進養殖從業人員科學合理使用抗菌藥物，避免違規濫用、盲用或誤用（標簽外用藥等）。同時，應強化執業獸醫對動物疾病的診斷能力，提升抗菌藥物使用的正確性和針對性，并加強政府管理部門、科研院所、獸藥企業、養殖企業之間的協作，共同做好動物源病原菌耐藥性的防控工作。

3.強化提升獸藥使用監管的針對性和有效性。

根據項目實施過程中發現的不同區域、不同動物群流行的代表性菌株耐藥趨勢，探討養殖環節獸藥使用的區域化監管新模式，使得監管工作有的放矢，保障獸藥使用監管工作的針對性和有效性；同時，應強化基層獸藥監管人員相關知識的培訓，加大基層監管人員在獸藥使用方面的監管能力，進一步提升各地獸藥使用的監管水平。

（二）提升生物安全水平規范養殖

1.強化養殖場生物安全措施。養殖場最大的風險是動物疫病，加強生物安全措施，做好疫病防控尤為重要。本著“預防為主”的原則，在強化日常監管的基礎上，做好免疫工作，盡可能降低疫病發生的風險，對于發生的疫病，采取控制、撲滅措施，防治疫病的傳播和蔓延。

2.提升基層從業人員健康養殖理念。加強宣傳和交流，使得基層從業人員能充分認識健康養殖的重要性，從提高畜禽飼養管理水平、增強畜禽自身抵抗力的角度出發，減少畜禽養殖過程中獸藥的使用，進而也避免了因獸藥使用而帶來的安全問題。

3.繼續加大標準養殖力度。標準化養殖是阻斷動物疫情的有效手段，實施標準化養殖，實行清潔生產，有利于綜合防疫措施的落實，可降低病原微生物的傳播風險，從源頭上控制疫情的發生，進而可減少獸藥的使用。

（三）強化動物源細菌耐藥性監測

1.做好新藥耐藥性的臨床檢測。獸藥審批部門在審批新獸藥注冊和臨床使用時，要按照WHO/FAO/OIE的指南，參考發達國家的做法，針對我國實際情況，對新審批使用的各種藥物進行包括耐藥性在內的安全評價，做好新藥耐藥性的臨床監測。

2.完善細菌耐藥性監測的監測網絡體系。我國畜禽養殖量較大，養殖模式復雜，歷年監測的細菌種類、樣本數量等不能完全滿足整體養殖需要，應進一步完善動物源細菌耐藥性國家監測系統，建立覆蓋全國重點養殖地區的監測網絡；并在已有國家耐藥性監測計劃的基礎上，完善監測體系，繼續拓展監測范圍和監測種類，將鏈球菌、豬嗜血桿菌等獸醫臨床致病菌也納入到監測計劃中來，深入推動耐藥性監測工作的全面鋪開。

3.促進細菌耐藥監測技術標準化。目前國內動物源細菌耐藥性監測技術無統一標準，雖然部監測網所用監測技術以部號文件的附件形式暫時能滿足監測工作的需要，但無法有效保障國內各類實驗室所用技術統一規范。

（四）完善抗菌藥物使用數據調查和再評價機制

1.強化抗菌藥物生產使用數據的調查。細菌耐藥性的產生與抗菌藥物密切相關，充分了解和獲得畜牧業養殖過程中抗菌藥物的生產使用的本底數據至關重要，而在生產實際過程中獸藥使用檔案記錄不全或未建檔案者屢見不鮮，因此，應建立國家獸藥監測系統，開展獸用抗菌藥物生產、分銷、使用監測，加強本底數據調查，為抗菌藥物使用的有效監管提供依據。

2.建立和完善抗菌藥物再評價機制。綜合抗菌藥物使用數據與耐藥性監測數據，開展抗菌藥物耐藥性風險評估和再評價機制，有選擇性地開展部分抗菌藥物抗菌激活的再評價工作，探討降低抗菌藥物耐藥性的有效方法，有選擇性地控制部分藥物的臨床應用。

（五）加大細菌耐藥控制措施的支持和研究力度

1.加強抗菌藥替代品或其他耐藥控制技術研究。研究出高效、低毒、不易產生耐藥和交叉耐藥的抗菌藥物替代品藥是相當迫切的任務，同時，應加強耐藥控制計劃研究方案，適時限制或禁用某些抗菌藥物、規范飼料藥物添加的使用等。

2.深入開展細菌耐藥機制與風險評估研究。

如何減少細菌耐藥，提高藥物療效使我們研究細菌耐藥機理的主要方向。通過揭示細菌耐藥機理，可以指導我們在新藥的研究上趨利除弊，研究出對細菌更為有效的藥物。同時，應加強耐藥性風險評估方法研究，制定耐藥性風險評估標準，加強耐藥性風險評估、風險管理與風險交流的科學咨詢。

3.強化監測網絡的基礎設施建設和能力建設。

建立動物源細菌耐藥性參照（基準）實驗室，積極開展耐藥性檢測方法研究與技術人員培訓，提高動物源細菌耐藥性檢測與監控能力；同時，加大經費投入，合理配置資源，提升監測手段和監測深度，對異常問題開展跟蹤研究，確保監測工作高效、順暢，相關研究深入、持續，為畜牧業生產提供保障。