加巴噴丁聯合硫酸嗎啡緩釋片治療癌性神經病理性疼痛臨床觀察

閆紅梅 董良 李海金?

隨著世界衛生組織（WHO）三階梯止痛治療原則和美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）成人癌痛臨床實踐指南在臨床上廣泛應用，80%～90%癌痛患者均能通過規范、有效的治療得到緩解［1］。而晚期癌癥并發的神經病理性疼痛（NP）臨床治療效果不理想，阿片類藥物療效亦不佳，成為癌痛治療領域的一大挑戰。加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥，為神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）受體拮抗劑，可通過抑制神經系統鈣通道阻止疼痛因子的傳導緩解疼痛［2］。作者應用加巴噴丁聯合硫酸嗎啡緩釋片治療癌性神經病理性疼痛取得較好的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 自2015年2月1日至2017年8月31日本院收治經病理確診的惡性腫瘤并NP患者122例，其中男88例，女34例；年齡29～89歲，中位年齡61歲；肺癌38例，胃癌 15例，乳腺癌12例，大腸癌12例，食管癌9例，胰腺癌9例，宮頸癌8例，鼻咽癌6例，卵巢癌4例，肝癌4例，甲狀腺癌3例，骨肉瘤1例，非霍奇金淋巴瘤1例。所有患者隨機分為治療組61例和對照組61例，兩組患者一般資料和疼痛評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。入組標準：全部患者均自愿參加本研究并經醫院倫理委員會批準，符合癌性神經病理性疼痛診斷標準［3-4］，疼痛數字評分法（NRS）評分≥4分，生活質量卡氏評分法（KPS）評分≥40分，心肺和肝腎功能正常，無吞咽困難和惡心嘔吐癥狀，預計生存期≥3個月，未接受過局部放療，亦未服用其它阿片類藥物，無神經精神性疾病。

1.2 治療方法 全部患者隨機分為兩組：對照組61例，依據患者NRS評分和嗎啡滴定結果予以相應劑量硫酸嗎啡緩釋片［萌蒂（中國）制藥有限公司］，口服，1次/12h，按照NCCN成人癌痛臨床實踐指南調整。治療組61例，在對照組治療用藥基礎上，聯合加巴噴丁膠囊（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），0.3g，口服，3次/d。所有患者治療2、4周評估療效。

1.3 療效標準 應用NRS進行疼痛評分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。疼痛緩解療效評價標準：完全緩解（CR）：疼痛完全消失；部分緩解（PR）：疼痛較治療前明顯減輕，睡眠不受影響，生活正常；輕度緩解（MR）：疼痛較治療前有所減輕，仍有明顯疼痛，影響睡眠和生活；無效（NR）：治療前后疼痛無減輕；有效率（RR）為CR+PR。生活質量評價應用卡氏（KPS）評分法：治療后KPS評分較治療前上升≥10分者為提高，下降≥10分為下降，無變化者為穩定。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件包。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗，治療前后組內比較采用配對t檢驗。p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后NRS評分比較 兩組患者治療2周和4周后NRS評分均較治療前顯著下降，而治療組明顯低于對照組，差異有統計學意義（p＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后NRS評分比較［分，（x±s）］

2.2 兩組患者近期療效比較 兩組患者治療4周后近期療效評價，治療組RR 90.11%，顯著高于對照組RR 63.93%，兩組比較差異有統計學意義（p＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療4周后近期療效比較［n（%）］

2.3 兩組患者治療后生活質量比較 兩組患者治療4周后KPS評分比較，治療組顯著優于對照組，差異有統計學意義（p＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療4周后生活質量KPS評分比較［n（%）］

2.4 兩組患者不良反應比較 重點觀察兩組患者治療前后便秘、惡心嘔吐、排尿困難、皮疹、頭暈、嗜睡等不良反應，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療4周后不良反應比較［n（%）］

3 討論

癌痛是惡性腫瘤患者較常見的并發癥之一，盡管隨著腫瘤姑息治療學科的不斷發展，臨床醫師已充分掌握了WHO三階梯鎮痛治療原則，但仍有約28%的癌癥患者死亡前疼痛未能得到有效控制，其中10%～20%的患者屬于難治性癌痛［5］。癌痛是一種混合性疼痛，兼有傷害感受性疼痛和神經病理性疼痛的特點，而癌性神經病理性疼痛是指腫瘤或治療過程中侵犯感覺神經系統造成的疼痛，由腫瘤或治療對神經的直接損傷引起，可促進神經遞質釋放，造成傷害性感受器局部酸中毒，釋放炎性因子如腫瘤壞死因子等，繼而導致傷害性感受器的敏感化；神經病理性疼痛常表現為刺痛、燒灼樣痛、放電樣痛、槍擊樣痛、麻木痛、麻刺痛、幻覺痛、墜脹痛，常合并自發性痛、觸誘發痛、痛覺過敏、痛覺超敏，嚴重影響患者生活質量和抗腫瘤治療［6］。

硫酸嗎啡緩釋片是重度癌痛治療的主要藥物之一，常用于癌痛第二、三階梯止痛治療，其通過作用μ受體和k受體抑制痛覺相關神經遞質的釋放發揮鎮痛作用，且口服后生物利用度高達87%，血漿蛋白結合率45%，起效快、維持時間長；但是，μ受體的激動可以誘發頭暈、嗜睡、嘔吐、便秘等不良反應，嚴重者常出現精神障礙和暈厥，而且神經病理性疼痛對硫酸嗎啡緩釋片敏感性差［7］。加巴噴丁即1-氨甲基-環己烷乙酸，與GABA結構類似，是一種新型抗癲癇藥，其作用機制尚不明確，目前認為有以下幾個方面：拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體；可產生GABA樣抑制效應；抑制突觸后膜的鈣離子通道，阻斷病變神經異常放電；通過對周圍神經或多數中樞神經系統影響，調整異常感覺信息在脊髓中的處理加工過程等［8］。Garaceni等［9］一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的大型實驗研究加巴噴丁對于癌癥性神經病理性疼痛患者的治療作用，在服用阿片類藥物劑量不變的基礎上，121例患者中80例服用加巴噴丁，41例服用安慰劑，結果顯示：加巴噴丁組疼痛評分從6.4降至4.6，與安慰劑組從6.5降至5.4治療效果有顯著差異（p＜0.05），且加巴噴丁組的觸物感痛比安慰劑組有明顯減輕，表明加巴噴丁對腫瘤引起的神經病理性疼痛有明顯療效。

本研究選擇在本院治療的癌性神經病理性疼痛患者122例，探討加巴噴丁聯合硫酸嗎啡緩釋片治療的臨床療效和不良反應，結果顯示：NRS評分治療組明顯優于對照組，近期療效治療組RR 90.48%顯著高于對照組RR 65.08%，兩組生活質量（KPS）的改善治療組高于對照組，不良反應無顯著差異。癌性神經病理性疼痛發病機制復雜，是臨床治療中的棘手問題，加巴噴丁具有獨特的藥物學特性，療效確切，不良反應少，患者耐受性良好，是神經病理性癌痛治療的新選擇，值得臨床推廣應用。