質子放射治療的現狀與展望*

劉玉連 趙徵鑫 張文藝 焦 玲*

質子放射治療的現狀與展望*

劉玉連①趙徵鑫①張文藝①焦 玲①*

腫瘤放射治療的基本準則是給予腫瘤最大劑量，同時最大程度保護周圍正常組織器官。理論上，由于質子束穿過物質形成Bragg峰的物理特性和優越的放射生物學特性[相對生物學效應(RBE)比光子高10%左右]，質子束在治療靶區處劑量大量快速沉積，而臨近和遠離腫瘤的正常組織接受的劑量很少，優于傳統的光子治療。與質子物理特性相同的重離子C，相對生物效應更高，對腫瘤殺傷作用更大，但其對技術、設備、資金和人員等要求更加嚴格，性價比較質子弱。質子雖不失為一種理想的治療方式，但由于其RBE的不確定性、對位置要求的敏感性以及技術發展的局限性等，使得質子的潛能不能很好的呈現到臨床應用中。為此，就質子放射治療的物理特性、生物特性、與其他治療方式的對比、設備技術現狀、局限性及展望作一綜述，更好地了解質子治療的特點、優勢及不足，為未來的研究提供參考。

質子；放射治療；光子；碳離子；相對生物學效應；Bragg峰

放射治療是治療腫瘤的主要手段之一，保護周圍正常組織的同時，給予腫瘤最大殺傷劑量。目前，臨床上作為主流治療方式的光子治療已進入瓶頸期，存在已久卻因多種原因而未能充分發展的質子放射治療重新獲得各界學者的青睞。質子束具有獨特的物理特性和優越的放射生物學特性，優于傳統的光子治療。但其相對生物學效應(relative biological effectiveness，RBE)值的不確定性、對位置要求的敏感性以及技術發展的局限性等，使得質子的潛能未很好的呈現到臨床應用中。為此，就質子放射治療的物理特性、生物特性、與其他治療方式的對比、設備技術現狀、局限性及展望進行綜述，以便更好地了解質子治療的優勢及不足。

1 質子治療簡史

1946年，哈佛大學的Wilson[1]最先提出質子具有應用于腫瘤放射治療的潛力，從理論上介紹了質子如何治療局部腫瘤。1954年，第一例患者在加利福尼亞大學的Berkley實驗室接受質子治療，所使用的是同步回旋加速器[2]。1973年，在美國學者Goitein和Suit的領導下，一個關于質子治療不同部位腫瘤的項目在哈佛回旋加速器實驗室(harvard cyclotron laboratory)開展[3]。1990年，美國洛瑪琳達大學醫學中心(loma linda university medical center)安裝了第一臺醫用質子治療設備，此設備能夠通過等中心機架從不同方向發射質子束[4]。隨后，在2006年，MD Anderson癌癥中心安裝了第一臺具有掃描束功能的質子治療設備，也是世界上第一臺可實現二維掃描束功能的設備[5]。此后，全球涌現越來越多的質子治療設備。

2 質子特性

相對于X射線和γ等光子射線，質子具有一定的質量，且帶正電，與重離子統稱為粒子治療。當給予質子足夠能量(70～250 MeV)，穿過物質，質子束速度會隨著深度的增加而減慢，能量損失率(linear energy transfer，LET)則隨速度的降低而增加，當能量全部耗盡，質子束就會突然停下來。這個劑量沉積過程產生了質子劑量-深度特征曲線，即布拉格曲線(如圖1所示)[5]。

圖1 200 MeV質子束劑量-深度曲線圖

曲線的最高點即是劑量最高點，稱為布拉格峰(Bragg peak)，峰的深度是質子束的照射范圍，深度大小很大程度上取決于質子的初始能量。質子穿過介質，到達腫瘤前正常組織接受的劑量十分少，劑量在腫瘤靶區內大量沉積，到達腫瘤之后劑量迅速下降，超出腫瘤靶區范圍的劑量很少，可以忽略不計，故腫瘤后側的正常組織幾乎不受劑量影響。當然，過程中也會產生旁散射，但超出質子束界限的射線會迅速跌落。未經調制的質子束產生的布拉格峰非常窄小，不能完整地覆蓋腫瘤靶區，為了滿足臨床上的需要，可以通過使用不同能量的質子束，疊加拓展布拉格峰的寬度至設定的數值。這種方式勢必會增加腫瘤前方正常組織的劑量，但相比光子，依然減少很多。

在生物學上，質子的RBE為1.1，這個常值是通過大量實驗得出的平均值，然而，過去的實驗存在很多的不確定性，越來越多的學者認為，在所有情況下，都直接將質子的RBE假設為常值1.1是不妥當的，很有可能影響質子治療的效果。事實上，由于LET不同、單次劑量不同以及組織不同等，質子的RBE是變化的。在入口區域，其很可能接近1.0，隨著深度的增加，RBE會增加，深處RBE可能＞1.1，在射程末端達到最大值。

入射到人體或者模型中的單能質子束分布呈一個狹窄的高斯函數，波束的橫向尺寸用高斯函數的半波全寬(full width at half maximum，FWHM)或δ表示。較小的FWHM可以提供更尖銳窄小的半影和更優的劑量分布。在空氣中，高能的質子鉛筆束(pencil beams)的FWHM比低能的更小，根據不同機型提供的最高能量(220～250 MeV)，可實現的最小FWHM在7～12 mm范圍內變動。當鉛筆束射入人體或膜體時，FWHM則逐漸增加，尤其是靠近質子束射程末端(如圖2所示)[5]。

圖2 單能222 MeV質子小光束在水膜體中的劑量分布

圖2是一個射程為30.5 cm的單能質子束在水模體中的劑量分布，質子能量為222 MeV。在水模體入口端，FWHM約為13 mm，射程末端則為30 mm左右。射程最后的高劑量區經常被稱為“爆點”，而“爆點”的大小影響半影的大小及劑量的最優化分布。

3 質子放射治療與其他放射治療方式的對比

3.1 質子放射治療與光子放射治療

3.1.1 物理特性

目前，臨床上腫瘤放射治療大多數采用4～18 MV的光子治療，盡管全球的質子設備不斷增加，但不足1%的患者采用質子等粒子放射治療。光子射束進入人體最初時，累積劑量不斷增加，達到一個最大值，然后呈指數下降(如圖1所示)。光子束從進入人體至離開，一直在沉積劑量。因此，腫瘤部位前后的正常組織要接受很大的劑量，增加了正常組織的毒性。而質子獨特的“布拉格峰”特性，質子有效較低了腫瘤周圍正常組織的受照劑量。

3.1.2 生物效應

經過大量的體外和動物實驗得出結論：質子的生物效應比光子高10%左右，即RBE為1.1。因此，質子對腫瘤的殺傷效果更優。然而，加上其獨特的物理特性，使得質子治療對位置和運動更加敏感(如肺)，位置的偏移可能使劑量最高點覆蓋到正常組織上，因此造成的生物損傷必然也比光子強烈。為達到既定的生物效應，質子治療計劃制作更復雜于光子。

3.1.3 主要技術

近年來，隨著放射物理學、放射生物學、劑量學、計算機技術及影像技術迅速發展，開啟了腫瘤的精確治療時代。為最大程度保護正常組織和重要器官，降低不良反應，光子治療技術迅猛發展。目前，光子治療技術主要包括三維適形放射治療(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、適形調強放射治療(intensity modulation radiated therapy，IMRT)、立體定向放射治療(stereotactic radiosurgery/radiotherapy，SRS/SRT)、螺旋斷層放射治療(tomotherapy，TOMO)以及圖像引導放射治療(image guide radiation therapy，IGRT)等[6-7]。到目前為止，大多數質子治療中心采用固定技術(passive technique)，通過調制器、準直器和補償器等獲得質子擴展布拉格峰(spread-out Bragg peak，SOBP)。固定射線傳遞技術，制作治療計劃相對簡單，對運動靶區的敏感性較弱。然而，射線入口處的劑量要比動態技術(active technique)高，從而增加了繼發性腫瘤發生的風險。動態技術應用于點掃描(spot scanning)或多葉掃描(raster scanning)。用不同能級的能量，結合點掃描技術，可以進行調強質子治療(intensitymodulated proton therapy，IMPT)。IMPT不需要限光筒或補償器等，節約了制作或更換輔助工具的時間，也節省了患者等待治療的時間和花費。

IMRT和IMPT技術設計理念相同，可通過動態多葉等手段實現照射靶區劑量不均勻化和個體化。對于形狀不規則的腫瘤或凹型環繞正常組織的，兩種治療方式具有獨特優勢。技術上，IMPT比IMRT的要求更高，對設置的改變、分次間解剖結構變化和分次內運動也更加敏感。

3.1.4 經濟效益比

質子放射治療的經濟效益差，這是被業界公認的。質子放射治療設備的投入巨大，運營和維修保養費用也十分昂貴，一個放射治療中心的造價相當于數十臺X射線放射治療的直線加速器。即便收取高額的治療費用(一般是光子治療費用的2倍或以上)，但由于患者數量的限制，短期內不可能收回投入。因此，質子放射治療的經濟效益比遠遠不如X射線[8]。

3.2 質子放射治療與碳離子放射治療

放射物理和放射生物學研究表明，在眾多重離子中，碳離子比較適合人類腫瘤的治療。碳離子射線除了與質子有相同的物理劑量分布之外，還具有更強的放射殺傷效應。碳離子對抗拒光子治療的腫瘤細胞，殺傷效應是光子的2～3倍[9-12]。

3.2.1 物理特性

碳離子與質子的物理特性相同，但重離子的劑量半影(劑量中心軸到射野邊緣的寬度，即劑量從80%減小到20%的區域寬度)比質子更小[13]。

3.2.2 生物特性對比

一般而言，帶電粒子質量越大，在射入介質過程中能量損失的速度越快。因此，碳離子的LET要高于質子[14]。正如3.1.2中所述，臨床上質子束的RBE與光子相近。國際輻射單位與測量委員會(international commission on Radiation Units and Measurement，ICRU)建議質子RBE值為1.1。碳離子RBE值在3～5范圍內變動[15]。因此，碳離子是高LET射線，對腫瘤和正常組織結構都同樣具有較強的殺傷效應。

此外，增加單次治療的劑量，可以減小腫瘤和正常組織的RBE值，且腫瘤減小比正常組織慢[13]。因此大分割技術常用于碳離子治療，增加腫瘤接受劑量的同時，最大程度保護危及器官，極大縮短了治療的總時間[16]。

3.2.3 臨床適應癥

質子治療主要適應癥：①不可切除或不完全切除的局部侵犯性腫瘤，靠近重要的正常組織結構，如眼黑色素瘤、低級別的顱底和椎體肉瘤、某些耳鼻喉腫瘤(如腺樣囊性腫瘤)；②對輻射耐受性差的腫瘤，主要是兒科惡性腫瘤等。而重離子治療，主要是碳離子，最受公認的適應癥是：不可手術的、對輻射高度抵制的且大量乏氧細胞存在的腫瘤，如黏膜惡性黑色素瘤、高級別的骨和軟組織肉瘤和胰腺癌等[17-20]。

無論是質子還是重離子治療，相對光子其適應癥都相當局限，甚至有些疾病爭議很大(前列腺癌的重離子治療)，需要更多的臨床隨機試驗或者大型多機構回顧數據整合，來提供更有力的證據[21-22]。

4 質子及重離子治療全球分布現狀

據國際粒子治療協作委員會(The Particle Therapy Cooperative Group，PTCOG)官網上數據顯示，截止到2015年12月，全球大約有58家粒子放射治療中心正在運行，質子和碳離子治療中心分別占86%和5%，二者兼有的治療中心占9%。此外，全球已有超過150，000名患者接受了重粒子治療，其中質子治療超過130，000。詳細列出各國粒子治療的種類和患者例數等以及目前已經停止運營的粒子治療機構的數據，表明各國在粒子治療上長期努力的嘗試和改進(見表1)。

表1 世界粒子治療分布

5 質子放射治療的局限性與挑戰

質子放射治療并不是一個全新的技術，而是由于高昂的建設、運行及維護等費用，限制了相關研究和發展。此外，質子劑量分布，尤其是IMPT，對設置的變化、分次間的解剖結構變化和分次內的運動高度敏感。從物理特性角度來說，質子能夠減少靶區之外的劑量沉積，從而降低整體劑量。另一方面，由于質子的散射特性，其具有較大的半影，遠離靶區的正常組織會接受很低的劑量照射，而靠近靶區的正常組織則會接受到稍高的劑量[5]。然而，可以通過減小限光器具的孔徑或者“爆點”的大小來減小半影，進而解決這個問題，但有效性有限，期待隨著科技的發展，這方面的技術能夠快速發展，惠及腫瘤患者的治療。

質子RBE值的不確定性。RBE在隨著射線的射入人體深度的增加而變大，變化的RBE就會影響射束射程的大小，臨床上常使用1.1這個固定值算出來的射程或大或小于實際的射程[23-24]。由于RBE的不確定性，質子放射治療難以廣泛應用于臨床，同時擔憂其潛在的遲發反應。

對于掃描束技術，“爆點”越小對劑量分布控制越好。目前，質子治療系統“爆點”大小可實現5 mm(最高能量220 MeV)到14 mm(最低能量70 MeV)，但此尺寸還是過大，不能有效控制劑量分布。在IMPT治療中，為實現預設大小的SOBP，需要能量轉換，這就意味著，一個3～4野的IMPT計劃，需要5～6 min來轉換能量，增加了治療的時間。有些腫瘤的放射治療，如肺、呼吸運動是不能忽視的一個棘手問題，臨床上經常使用呼吸門控技術來減少其帶來的影響，然而在質子治療中，這種技術較少被應用[5]。呼吸門控技術雖然可以有效減少呼吸運動帶來的弊端，但是治療時間極大延長，增加了患者的痛苦。

因此，作為結果，上述提到的各種缺陷可能會導致患者實際接受到的劑量分布與理論上的不同，這很可能會減少質子治療的真正潛力的實現，并可能導致與劑量分布相關的不良反應。幸運的是，隨著許多質子治療中心的成立，研究解決質子治療的不確定性和局限性正在加速。此外，缺少質子和重離子治療獲益的確定性證據，臨床上采用粒子治療的疾病數據基本來自于小型的回顧性研究，證據等級較低，需要前瞻性隨機試驗或多機構合作的大數據統計來確切證明粒子治療的優越性[25-28]。

6 總結與展望

質子束穿過物質形成獨特的劑量-深度曲線，即Bragg曲線，經過調制，將SOBP覆蓋在腫瘤靶區上，周邊的正常組織得以最大程度的保護。優越的生物特性，使得質子對腫瘤殺傷作用更大，尤其對于治療有重要組織器官包繞的腫瘤，顯示出較大的優越性。因此，質子治療具有穿透性能強、劑量分布好、局部劑量高、旁散射少以及半影小等特征。但相對于光子治療，質子仍然是一個在發展中的技術，尚未完全成熟，亟需進一步的提高。

隨著研究的深入，科技的進步，無論是設備的造價，還是減少能量轉換時間、減少旁散射以及優化RBE值等技術問題，都將會逐步解決。除了有先進的質子放射治療設備外，更重要的是有一支受過良好教育、訓練有素的技術團隊。無論是放射治療醫生、物理師及劑量師，還是設備工程師，都需要學習和掌握新的知識。此外，對于患者而言，更期待質子重離子治療費用能夠納入醫保，建立完善的保險體系，支持質子技術的發展，減輕患者的經濟負擔。堅信隨著研究的深入，質子治療勢必在不久的將來成為腫瘤放射治療的一種主流方式。

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The current situation and prospect of proton radiotherapy/LIU Yu-lian, ZHAO Zheng-xin, ZHANG Wen-yi, et al//China Medical Equipment,2017,14(7):139-143.

The basic criterion of radiotherapy for tumor is to implement maximum radiation dose for tumor tissue but the normal tissue should be protected in maximum extent. The physical property of passing through substance and forming Bragg curve and superior radiobiological characteristics (relative biological effectiveness of proton is 10% higher than that of photon) of proton beam can ensure fast deposition of the dose of a large number of proton beam in therapy target region, and the normal tissue of near and far away from the tumor receives few dose. Therefore, it is superior than photon therapy. On the other hand, the heavy ion C has the similar physical property with proton and its RBE and killing effect are higher than that of proton, while it has more stringent requirement for technique, equipment, fund and personnel ability. Therefore, its cost performance is lower than that of proton. Although proton therapy is a ideal therapy mode, its uncertainty in RBE, sensibility for position and limitation in technique lead to its potential couldn't be appeared in clinical application. In this review, the physical property, biological characteristics, the comparison with other radiotherapy, the current situation of equipment and technique, limitation and prospect of proton radiotherapy are summarized and reviewed can contribute to understand the peculiarities, advantages and defects of proton radiotherapy and provide reference for further research in future.

Proton; Radiotherapy; Photon; C ion; Relative biological effectiveness (RBE); Bragg peak

Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medicine College, Tianjin 300192, China.

劉玉連,女,(1988- ),碩士研究生，助理工程師。北京協和醫學院中國醫學科學院放射醫學研究所，研究方向：放射物理。

2017-04-05

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.07.036

1672-8270(2017)07-0139-05

R815.2

A

天津市自然科學基金(16JCZDJC36100)“核醫學診療中醫患人員及周圍環境的輻射防護研究”

①北京協和醫學院 中國醫學科學院放射醫學研究所 天津 300192

*通訊作者：jiaoling@irm-cams.ac.cn