左炔諾孕酮宮內節育系統治療無排卵型功能失調性子宮出血的療效

魯意，李瑋，陳聰，吳雪清

(1.溫州醫科大學附屬第三臨床學院(溫州市人民醫院)婦產科，溫州 325000，2.溫州醫科大學附屬第一醫院婦產科，溫州 325000)

左炔諾孕酮宮內節育系統治療無排卵型功能失調性子宮出血的療效

魯意1，李瑋1，陳聰1，吳雪清2*

(1.溫州醫科大學附屬第三臨床學院(溫州市人民醫院)婦產科，溫州 325000，2.溫州醫科大學附屬第一醫院婦產科，溫州 325000)

目的 觀察左炔諾孕酮宮內節育系統(曼月樂，LNG-IUS)治療無排卵型功能失調性子宮出血(AUB-O)的療效及其對子宮內膜血管內皮細胞生長因子、雌激素受體和孕激素受體的影響。 方法 將2015年6月～2016年9月我院收治的78例AUB-O患者，隨機分為對照組和觀察組，每組39例。在常規治療基礎上，對照組予去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆)口服，觀察組予曼月樂治療。比較兩組治療前與治療12個月后血紅蛋白水平(HGB)、血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、垂體分泌卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)激素水平及子宮內膜厚度，采用SP免疫組織化學檢測兩組治療前及12個月后子宮內膜腺體和間質中的血管內皮生長因子(VEGF)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的陽性表達。比較兩組的臨床療效、不良反應。 結果 觀察組的控制出血及完全止血時間均顯著短于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。治療后，兩組的血紅蛋白水平均較治療前顯著升高(P<0.01)，子宮內膜厚度顯著減少(P<0.01)，E2均較治療前顯著降低，P顯著升高，且觀察組改善程度較對照組更加明顯，差異亦有統計學意義(P<0.01)。觀察組患者治療后的子宮內膜腺體及間質中的VEGF陽性率顯著高于治療前，ER、PR陽性率顯著低于治療前(P<0.01)。且治療后觀察組的VEGF陽性率高于對照組，ER、PR陽性率低于對照組(P<0.01)。觀察組的的總有效率為94.9%，顯著高于對照組的79.5%(P<0.05)。兩組的不良反應發生情況無統計學差異(P>0.05)。 結論 曼月樂治療AUB-O能更好的通過調節子宮內膜ER、PR、VEGF的表達，達到臨床治療效果，且較口服媽富隆更加簡便、有效、安全。

左炔諾孕酮； 無排卵型功能失調性子宮出血； 血管內皮細胞生長因子； 雌激素受體；孕激素受體

(JReprodMed2017，26(7)：655-660)

無排卵型功能失調性子宮出血(AUB-O)是神經內分泌失調引起的子宮內膜異常出血，癥狀為月經周期不規則、經血量較多、經期顯著延長以及不規則出血等。內分泌治療是主要的治療方法，通過干預雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)達到臨床效果。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(曼月樂)是一種臨床應用較為成熟的避孕用品，目前應用于子宮腺肌病、子宮內膜息肉等疾病，治療經量過多、月經不規律等，療效確切。本研究運用曼月樂治療AUB-O患者39例，并觀察了其對血管內皮細胞生成因子(VEGF)、ER、PR表達水平的影響，旨在探討曼月樂治療AUB-O患者的臨床療效及安全性。

資料和方法

一、一般資料

選擇2015年6月～2016年9月我院收治的78例AUB-O患者，均符合以下納入標準：(1)符合樂杰《婦產科學》中AUB-O的臨床診斷標準；(2)未合并其他嚴重器質性疾病；(3)患者年齡18～51歲。對所有患者，尤其是未婚女性(18～24歲)患者詳細告知治療過程中可能需要上環、宮腔鏡、診刮等操作及檢查，并告知治療藥物可能對體內雌孕激素水平和骨代謝產生的影響，患者均表示知情同意并自愿參與本研究，并簽署知情同意書；(4)近3個月未服用性激素類藥物；(5)無宮內節育器放置的禁忌癥；(6)所有患者均曾出現不規則陰道出血1月，有的病程長達3年，B超檢查顯示子宮內膜厚度≥5 mm，均需進行宮腔鏡、診刮明確診斷。排除標準：(1)有子宮腫瘤病史；(2)合并心、腦、腎等嚴重器質性疾病；(3)存在雌孕激素禁忌癥。78例患者平均年齡(41.5±11.3)歲；病程1～6個月，平均(3.2±1.3)個月；陰道出血時間為8～37 d，平均(25.7±8.3)d。按照隨機數字表法將78例患者隨機分為對照組和觀察組，對照組39例，平均年齡(41.8±12.7)歲，平均病程(3.1±1.7)個月，陰道出血平均時間(25.9±10.2)d。觀察組39例，平均年齡(41.2±12.5)歲，平均病程(3.3±1.9)個月，陰道出血平均時間(25.5±10.7)d。兩組在年齡、平均病程和陰道出血時間等在內的基線資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已經過本醫院醫學倫理委員會的審查、批準。

二、治療方法

所有研究對象入組后均行全面系統的體格檢查及宮腔鏡、實驗室檢查，通過診斷學刮宮病理學檢查結果顯示均無子宮腺肌病、子宮內膜息肉及子宮惡性病變。

1.常規治療：所有患者均給予常規綜合治療，囑患者規律作息，按時休息，適當鍛煉，避免過度運動、保持心情舒暢以及避免過疲，同時，若患者存在貧血情況，應根據病情，給予鐵劑、維生素等治療貧血的藥物治療，若陰道流血時間較長者，可給予抗菌藥物預防感染。

2.內分泌治療：對照組采用去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆，歐加農，荷蘭，批準文號：H20090423)進行治療：初始劑量2片，q12 h，連續用藥2 d后改為2片，qd，連續用藥2 d后改為1片，qd，口服20 d停藥，在撤藥性出血第5 天后重復下一個周期，連續治療3個周期為1個療程。觀察組于診斷性刮宮術后第5～7天放置左炔諾孕酮宮內節育系統(曼月樂，Bayer Schering Pharma Oy，芬蘭，國藥準字J20090144)治療，放置后需預防性的運用抗生素3 d預防宮內感染。由專人嚴格按照操作規范在B超引導下放置，置入時以放置器將定位塊接觸到宮頸后將緩釋系統置入，定期監測。

三、觀察指標

1.兩組控制出血及完全止血時間：以患者第1次用藥后開始計算至觀察陰道出血明顯減少的時間計為控制出血時間；以患者初次用藥開始計算至陰道出血徹底停止的時間計為完全止血時間。

2.血液指標及子宮內膜厚度：比較兩組治療前、治療后12個月后血紅蛋白(HGB)水平、血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、垂體分泌卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)激素水平。同時，通過彩超測量治療前后患者子宮內膜厚度的變化。

3.子宮內膜VEGF、ER、PR陽性表達：分別于治療前及12個月后檢測兩組患者子宮內膜腺體和間質中的VEGF、ER、PR的陽性表達水平。檢測方法選擇SP免疫組織化學法。SP免疫組織化學染色超敏試劑盒購自武漢博士德生物有限公司(批號：20160721)。所有患者的子宮內膜組織均來源于診刮的子宮內膜組織。

4.療效評定：參照文獻標準[1]進行臨床療效的評估：(1)痊愈：患者給予藥物治療后，臨床癥狀及體征完全消失且月經規律來潮超過6次/年；(2)顯效：患者經治療后，臨床癥狀消失，月經規律來潮3～6次/年；(3)有效：臨床癥狀較治療前改善，月經規律來潮<3次/年或未能恢復；(4)無效：用藥3 d內陰道出血無明顯減少，甚至加重，需改用其他治療方案者。以痊愈+顯效+有效計算總有效率。

5.不良反應：觀察并記錄兩組患者在治療期間惡心、嘔吐等不良反應的發生情況。

四、統計學分析

結 果

一、兩組患者控制出血及完全止血時間比較

與對照組相比，觀察組患者經治療后控制出血時間和完全止血時間均明顯縮短，差異具有顯著的統計學意義(P<0.01)(表1)。

表1 兩組的控制出血及完全止血時間 (x-±s)

注：與對照組比較，*P<0.01

二、血液指標及子宮內膜厚度

治療前，兩組的HGB、E2、P、FSH、LH激素水平及子宮內膜厚度在兩組之間的差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的HGB水平均較治療前顯著升高(P<0.01)，子宮內膜厚度顯著減少(P<0.01)，兩組間比較，觀察組治療后HGB高于對照組，子宮內膜厚度少于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。治療后，兩組的E2均較治療前顯著降低，P顯著升高，且觀察組上述指標的改善程度顯著優于對照組，差異亦具備顯著的統計學意義(P<0.01)。兩組的FSH、LH均在治療前后無明顯變化(P>0.05)(表2)。

三、兩組治療前后子宮內膜VEGF、ER、PR陽性表達比較

治療前兩組患者的子宮內膜腺體及間質中的VEGF、ER、PR陽性率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組的子宮內膜腺體及間質中的VEGF陽性率均較治療前顯著升高，ER、PR陽性率顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.01)。且治療后觀察組的VEGF陽性率高于對照組，ER、PR陽性率低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)(表3)。

四、兩組臨床療效比較

觀察組患者的臨床總有效率為94.9%(37/39)，對照組的臨床總有效率為79.5%(31/39)。觀察組臨床療效優于對照組，差異具備統計學意義(χ2=4.129，P<0.05)(表4)。

五、兩組不良反應比較

兩組不良反應主要包括惡心、嘔吐及乳房脹痛。治療期間兩組均未出現嚴重不良反應。兩組的不良反應發生率之間的差異無統計學意義(χ2=0.722，P>0.05)(表5)。

表2 兩組血液指標及子宮內膜厚度變化(x-±s)

注：與治療前比較，△P<0.01；與對照組比較，▲P<0.01

表3 兩組治療前后子宮內膜VEGF、ER、PR陽性表達比較 [n(%)]

注：與治療前比較，△P<0.01；與對照組比較，▲P<0.01

表4 兩組臨床療效比較 [n(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

表5 兩組不良反應比較

討 論

AVB-O是由于女性月經功能紊亂失調且非器質性病變引起的一種子宮不正常出血性疾病，原因與神經內分泌系統功能紊亂有關，在功能性出血中所占比例超過80%。以青春期及絕經過渡期較為常見[1]。研究發現，雌激素對AUB-O的發生發展具有調控作用，大多數AUB-O患者體內ER、PR可顯著增高[2-3]，其高表達可導致子宮內膜增加雌孕激素的攝取，從而使子宮內膜過度增生[4]，出現子宮內膜增厚，不能同時脫落及修復，表現為出血量多且持續時間長、周期不規律等表現。而有研究顯示，VEGF水平的高低與功能性出血的發生有關，在功能性出血患者中VEGF呈異常降低的情況，與ER、PR的表達呈反向同步[5]，進一步導致子宮內膜血管結構的異常。因此可通過對ER、PR的干預對功能性出血進行治療，而通過監測VEGF可作為本病臨床療效的評估指標。

目前，臨床多采用藥物止血、性激素類藥物調節周期、促排卵藥物及刮宮、子宮內膜電切術等方法治療該病，從而達到有效減少出血、調整月經周期、減少子宮內膜病變發生的目的[6]，若患者出血量較大，藥物控制不理想，必要時還可行子宮切除術[7]。然而考慮患者年齡、生育要求、身心影響、生活質量等因素，藥物治療仍是治療的首選措施。藥物治療首選通過外源性雌激素的補充，子宮內膜可得到有效修復創面和止血的目的[8]，然后給予口服雌孕激素類藥物建立人工月經周期，以使中樞的反饋作用充分發揮而達到治療目的。左炔諾孕酮及媽富隆是臨床治療AUB-O常用的基本藥物，經臨床驗證具有一定的臨床治療效果[9]。其中，媽富隆是一種雌孕激素復合口服制劑，其雌孕激素的含量較低，其所含的孕激素能夠促進子宮內膜向分泌期轉變，逐漸變薄并萎縮，從而有效修復內膜創面，發揮止血功效，由于為復合制劑，子宮內膜又不會增生過度，可有效減少月經量。但是由于口服藥物的療程較長，且一些患者會出現無效或者癥狀反復等情況[10]。左炔諾孕酮緩釋系統是局部用藥制劑，通過置于子宮腔內，可在局部發揮孕激素的作用，ER及PR的調節功效更直接且持久，含有52 mg的左旋-18-甲基炔諾孕酮(LNG)，日釋放量為20 μg，其避孕效能至少能持續5年[11]。已有研究報道，左炔諾孕酮緩釋系統用于治療子宮內膜異位癥、子宮腺肌病、子宮內膜息肉的治療中，可顯著改善月經周期及經量，療效確切[12-13]。

本研究結果顯示，治療后，兩組的HGB水平均較治療前顯著升高(P<0.01)，子宮內膜厚度顯著減少(P<0.01)，觀察組治療后HGB高于對照組，子宮內膜厚度少于對照組(P<0.01)。說明曼月樂及媽富隆均可有效抑制子宮內膜增生，但觀察組的控制出血及完全止血時間均顯著短于對照組，提示應用曼月樂的止血效果較口服媽富隆更加迅速有效。原因與曼月樂能更好的調節降低E2、升高P有關。

正常子宮內膜通過雌激素和孕激素的周期性變化而發生周期性地增長和脫落從而產生月經，而雌孕激素的周期性變化主要是通過靶細胞上的ER和PR的相互結合而產生的。而子宮內膜修復和出血停止的主要機制是上皮和血管的再生，已有研究表明[14]，VEGF與機體血管內皮的增殖密切相關，在婦女子宮內膜周期性的血管生成過程中VEGF發揮重要作用，其可與血管內皮細胞表面特異性受體發生特異性結合，從而使內膜血管顯著擴張且增加其通透性，誘發血管內皮細胞的進一步增殖、遷移，同時加速了血管的生成。AUB-O患者的VEGF在子宮內膜上皮的表達顯著減少，并導致子宮異常出血[15]。本研究進一步測定子宮內膜腺體及間質中的VEGF、ER、PR的陽性率。觀察組患者治療后的子宮內膜腺體及間質中的VEGF陽性率顯著高于治療前，ER、PR陽性率顯著低于治療前(P<0.01)。且治療后觀察組的VEGF陽性率高于對照組，ER、PR陽性率低于對照組(P<0.01)。說明曼月樂局部應用對ER、PR等的調節作用更加直接，并增加VEGF的表達，從而進一步達到修復子宮內膜及止血的目的。因此曼月樂局部用藥較傳統全身用藥，其依從性更好，療效更加確切。比較兩組的臨床療效，觀察組的總有效率為94.9%，顯著高于對照組的79.5%，不良反應發生率與對照組無差異。

綜上，左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療AVB-O能更好的通過調節子宮內膜ER、PR、VEGF的表達，達到臨床治療效果，且較口服媽富隆更加簡便、有效、安全。

[1] 孟燕，孫愛輝，趙芳，等.低劑量米非司酮聯合去氧孕烯炔雌醇治療無排卵型功能失調性子宮出血療效觀察[J].山東醫藥，2014，：63-64.

[2] 翁梅英，李琳，馮淑英，等.左炔諾孕酮宮內緩釋系統對增生過長子宮內膜的雌孕激索受體的影響[[J].南方醫科大學學報，2012，32：1350-1354.

[3] 崔麗，董云.無排卵性功血患者子宮內膜中孕激素受體射頻治療前后的表達及意義[J].哈爾濱醫藥，2012，32：355-356.

[4] 李清雪，白鳳樓，杜惠蘭，等.無排卵功血患者血管生成因子及其受體與子宮內膜微血管密度相關性分析[J].河北醫藥，2012，34：222-224.

[5] 肖琳，梁成竹，朱洪全，等.無排卵型功能失調性子宮出血患者子宮內膜雌、孕激素受體及血管內皮生長因子表達變化的研究[J].中國婦幼保健，2008，23：2873-2874.

[6] 孫潔.無排卵型功能失調性子宮出血的診治76例體會[J].中國現代藥物應用，2012，6：45-46.

[7] 崔瀟華，張紅霞，孫敬芝，等.選擇性官腔鏡下子宮內膜切除術治療月經過多型排卵性功能失調性子宮出血的療效觀察[J].中國婦幼保健，2015，30：5992-5994.

[8] 郭廷鳳.媽富隆治療青春期功血臨床效果分析[J].臨床醫學，2013，7：80-81.

[9] 王蔚，王聯歡.左炔諾孕酮宮內緩釋系統配合中藥固沖湯治療圍絕經期功血的臨床觀察[J].中國婦幼保健，2010，25：1278-1279.

[10] 夏愛華，寧細容，劉文斌，等.宮腔鏡下子宮內膜電切術聯合左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療功能失調性子宮出血的臨床效果研究[J].中國婦幼保健，2014，29：3347-3348.

[11] 劉小艷，羅靜雯，楊合榮等.3889例左炔諾孕酮宮內緩釋系統臨床應用分析[J].實用婦產科雜志，2013，29：376-379.

[12] 鄭樂榮，鄭秀英，薛慧平，等.左炔諾孕酮宮內緩釋系統、去氧孕烯炔雌醇片在子宮內膜息肉電切術后的治療效果觀察[J].現代實用醫學，2013，25：314-315.

[13] 王巧月.左炔諾孕酮聯合去氧孕烯炔雌醇片治療子宮內膜異位癥及子宮腺肌病的臨床效果觀察[J].海峽藥學，2014，27：126-127.

[14] 譚慧芳，祁秀娟，丁鈺，等.卵巢過度刺激綜合征與卵泡液血管內皮生長因子和色素上皮衍生因子水平的關系[J].生殖醫學雜志，2013，22：171-176.

[15] 王茂峰，應俊，余宏盛，等.藥物流產婦女血漿血管生成素2水平變化及其臨床意義[J].中華婦產科雜志，2012，47：866-867.

[編輯：谷炤]

Efficacy of levonorgestrel intrauterine system in the treatment of dysfunctional uterine bleeding

LUYi1，LIWei1，CHENCong1，WUXue-qing2*

1.DepartmentofObstetricsandGynecology，WenzhouThirdPeople’sHospital，WenzhouMedicalUniversity，Wenzhou3250002.DepartmentofObstetricsandGynecology，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000

Objective：To observe the therapeutic effect of levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS) on anovulatory dysfunctional uterine bleeding (AUB-O) and its effect on the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)，estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) in endometrium.

Methods：Seventy eight patients with AUB-O were collected from June 2015 to September 2016.The patients were divided into control group and observation group，39 patients in each group.On the basis of conventional therapy，the patients were given dexyprogesterone ethinyl estradiol tablets orally in control group，and the patients were given LNG-IUS treatment in observation group.The hemoglobin (HGB)，serum E2，progesterone (P)，FSH，LH levels and endometrial thickness were measured before and after treatment in both groups.The expression of VEGF，ER，and PR in endometrium glands and stroma were determined before and 12 months after the treatment by SP immunohistochemistry.The clinical efficacy and side effects were compared between the two groups.

Results：The controlled bleeding and complete hemostasis were significantly shorter in the observation group than those in the control group (P<0.01).The hemoglobin levels after treatment in both groups were significantly higher than those before treatment (P<0.01)，and the endometrial thickness was significantly decreased (P<0.01).E2levels were significantly lower and P was significantly increased than those before treatment，and the improvement of the observation group was more significant than the control group (P<0.01).The positive rate of VEGF in the endometrial glands and stroma was significantly higher and the positive rate of ER and PR was significantly lower after treatment than before treatment in the observation group (P<0.01).The positive rate of VEGF was significantly higher and the positive rate of ER and PR was significantly lower in the observation group than those in the control group(P<0.01).The total effective rate of the observation group (94.9%) was significantly higher than that of the control group (79.5%) (P<0.05).There was no significant difference in adverse reaction between the two groups (P>0.05).

Conclusions：LNG-IUS can regulate the endometrial ER，PR，VEGF expression in endometrium to achieve clinical treatment better.It is more convenient，effective and safe than oral administration of dexamethasone.

Levonorgestrel； Anovulatory dysfunctional uterine bleeding； Vascular endothelial growth factor； Estrogen receptor； Progesterone receptor

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.07.007

2017-01-10；

2017-02-22

魯意，女，浙江溫州人，主治醫師，婦產科學專業.(*

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