醒腦靜注射液聯合丁苯酞治療大腦中動脈供血區梗死的臨床觀察

張子健，劉志超，何景華（.天津醫科大學基礎醫學院，天津 300070；2.武漢大學人民醫院神經內科，武漢430060）

醒腦靜注射液聯合丁苯酞治療大腦中動脈供血區梗死的臨床觀察

張子健1＊，劉志超2#，何景華1（1.天津醫科大學基礎醫學院，天津 300070；2.武漢大學人民醫院神經內科，武漢430060）

目的：探討醒腦靜注射液聯合丁苯酞對大腦中動脈供血區梗死患者神經功能、認知功能、凝血功能、生活活動能力的影響及安全性。方法：選取2014年6月－2015年12月于武漢大學人民醫院就診的大腦中動脈供血區梗死患者106例為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各53例。除常規對癥治療外，對照組患者給予丁苯酞軟膠囊0.2 g，po，tid；觀察組患者在對照組基礎上給予醒腦靜注射液20 mL加至0.9%氯化鈉注射液250 mL，ivgtt，qd。兩組患者均持續治療14 d。觀察兩組患者治療前后神經功能[按美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）和臨床神經功能缺損評分標準（NFDS）評分]、認知功能[按蒙特利爾認知量表（MoCA）和簡易精神狀態評價量表（MMSE）評分]、凝血功能指標[凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、血漿纖維蛋白原（FIB）]、日常生活活動能力量表（BI）評分，并記錄繼發遠隔損害和不良反應發生情況。結果：脫落病例共8例，其中對照組3例、觀察組5例。治療前，兩組患者神經功能評分、認知功能評分、凝血功能指標、BI評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者NIHSS、NFDS評分和FIB水平均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者MoCA、MMSE、BI評分均較治療前明顯升高，PT、APTT均較治療前明顯延長，且觀察組明顯高于或長于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者的繼發遠隔損害發生率（11.3%）明顯低于對照組（41.5%），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：醒腦靜注射液聯合丁苯酞治療大腦中動脈供血區梗死，可降低遠隔損害發生風險，促進患者神經功能、認知功能恢復，改善凝血功能和生活活動能力，且安全性較高。

醒腦靜注射液；丁苯酞；大腦中動脈；梗死；遠隔損害；神經功能；認知功能；凝血功能；生活活動能力

腦部神經系統是一個緊密聯系的整體，部分區域出現梗死灶后，與之相關的遠端神經纖維也同樣可能繼發順行性病變，該類繼發性病變可持續3個月左右，延緩腦神經功能的修復，影響患者預后[1]。隨著相關研究的深入，越來越多的學者將藥物干預抑制腦梗死后遠隔損害的發生作為研究方向，發現丁苯酞和醒腦靜注射液均對梗死后遠隔損害具有調節作用[2]。丁苯酞作為臨床治療腦血管疾病的新藥，對減少腦梗死后神經功能缺失、改善患者預后效果具有積極作用[3]。醒腦靜注射液是安宮牛黃丸改良后的制劑，有行氣活血、醒腦安神、清熱解毒之功效[4]，能改善機體血液微循環狀態，促進腦局部血流灌注量恢復和神經細胞再生。本研究探討了醒腦靜注射液聯合丁苯酞對大腦中動脈供血區梗死患者神經功能、認知功能、凝血功能、生活活動能力的影響及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）符合《中國腦血管病防治指南》[5]和《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]中腦梗死相關診斷標準者；（2）經影像學檢查確診為大腦中動脈供血區梗死；（3）發病至就診時間間隔≤12 h；（4）初次發病；（5）年齡為18～80歲。

排除標準：（1）合并精神疾病、嚴重臟器功能不全、嚴重器質性病變、自身免疫性疾病或惡性腫瘤者；（2）過敏體質，有嚴重出血傾向或相關藥物治療禁忌證者；（3）妊娠期或哺乳期婦女。

脫落標準：（1）依從性不足者；（2）治療中更改治療方案、轉院或隨訪期失聯者。

1.2 研究對象

選取2014年6月－2015年12月于武漢大學人民醫院就診的大腦中動脈供血區梗死患者106例為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各53例。其中，對照組患者男性34例，女性19例；年齡46～78歲，平均年齡（59.3±6.5）歲；發病至就診時間間隔（7.6± 2.3）h。觀察組患者男性35例，女性18例；年齡45～79歲，平均年齡（59.5±6.6）歲；發病至就診時間間隔（7.5± 2.4）h。兩組患者的性別、年齡和發病至就診時間間隔等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均給予控壓、控糖、降脂、抗血小板凝集、神經保護、改善大腦血液循環、神經營養支持和輔助康復等常規對癥治療。對照組患者給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050299，規格：0.1 g）0.2 g，po，tid。觀察組患者在對照組基礎上給予醒腦靜注射液（大理藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字Z53021638，規格：5 mL）20 mL加至0.9%氯化鈉注射液250 mL，ivgtt，qd。兩組患者均持續治療14 d。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者治療前后神經功能[按美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[7]和臨床神經功能缺損評分標準（NFDS）[8]評分]。NIHSS評分總分0～42分，得分越高表示神經功能缺損程度越嚴重；NFDS評分總分0～45分，0～15分為神經功能輕型缺損，16～30分為神經功能中型缺損，31～45分為神經功能重型缺損。（2）觀察兩組患者治療前后認知功能[按蒙特利爾認知量表（Mo-CA）和簡易精神狀態評價量表（MMSE）評分][9]。兩量表總分均為0～30分，得分越低均表示認知功能越差，MoCA評分≥26分為正常，MMSE評分≥27分為正常。（3）觀察兩組患者治療前后凝血功能指標[凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、血漿纖維蛋白原（FIB）]。兩組患者均常規抽取治療前后晨起空腹外周靜脈血5 mL，采用CS-90型全自動凝血分析儀（美國Sigma公司）經快速凝集半定量法檢測上述指標。（4）觀察兩組患者治療前后日常生活活動能力量表（BI）評分[5]。BI評分總分為0～100分，得分越低表示生活活動能力越差。（5）記錄兩組患者治療過程中繼發遠隔損害[10]和不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況

對照組患者脫落3例，觀察組患者脫落5例，總體脫落率為7.5%。最終納入統計的合格病例數為98例，其中對照組50例、觀察組48例。

2.2 兩組患者治療前后神經功能評分比較

治療前，兩組患者NIHSS和NFDS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者NIHSS和NFDS評分均較治療前明顯降低，且觀察組評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后神經功能評分比較（s，分）Tab 1 Comparison of neurological function scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

表1 兩組患者治療前后神經功能評分比較（s，分）Tab 1 Comparison of neurological function scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后17.3±2.5＊14.6±2.3＊#組別對照組觀察組n 50 48 NIHSS評分治療前11.6±2.6 11.5±2.7治療后8.6±1.4＊6.6±1.5＊#NFDS評分治療前22.5±2.6 22.6±2.5

2.3 兩組患者治療前后認知功能評分比較

治療前，兩組患者MoCA和MMSE評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者MoCA和MMSE評分均較治療前明顯升高，且觀察組評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后認知功能評分比較（s，分）Tab 2 Comparison of cognitive function scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

表2 兩組患者治療前后認知功能評分比較（s，分）Tab 2 Comparison of cognitive function scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后22.5±1.5＊24.3±1.6＊#組別對照組觀察組n 50 48 MoCA評分治療前19.8±3.3 19.6±3.5治療后21.9±1.3＊23.5±1.5＊#MMSE評分治療前20.5±3.3 20.6±3.2

2.4 兩組患者治療前后凝血功能指標水平比較

治療前，兩組患者PT、APTT和FIB水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PT、APTT均明顯延長，FIB水平明顯降低，且觀察組指標改善程度明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標水平比較（s）Tab 3 Comparison of coagulation function indexes levels between 2 groups before and after treatment（s）

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標水平比較（s）Tab 3 Comparison of coagulation function indexes levels between 2 groups before and after treatment（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后3.0±0.4＊2.5±0.5＊#組別對照組觀察組n 50 48 PT，s治療前10.5±1.4 10.6±1.2治療后11.6±0.8＊12.6±0.6＊#APTT，s治療前27.0±3.1 26.9±3.2治療后31.5±2.6＊33.6±2.8＊#FIB，g/L治療前3.4±0.7 3.3±0.8

2.5 兩組患者治療前后BI評分比較

治療前，兩組患者BI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者BI評分較治療前明顯升高，且觀察組評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后BI評分比較（s，分）Tab 4 Comparison of BI scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

表4 兩組患者治療前后BI評分比較（s，分）Tab 4 Comparison of BI scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后44.3±3.9＊68.6±4.3＊#組別對照組觀察組n 50 48治療前31.5±2.8 31.2±2.9

2.6 兩組患者繼發遠隔損害和不良反應發生情況比較

觀察組患者的繼發遠隔損害發生率（11.3%）明顯低于對照組（41.5%），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療過程中的不良反應主要為皮疹、瘙癢、惡心、面紅和幻覺，癥狀均較輕微，未予以特殊處理并自行好轉。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者繼發遠隔損害和不良反應發生情況比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of the occurrence of remote secondary damage and ADR between 2 groups[case（%%）]

3 討論

臨床將缺血性卒中引起的遠離梗死灶、非梗死血管供血區相關神經組織發生的繼發性損害稱為遠隔損害，認為其是影響患者康復效果和致殘、致死的重要因素[11]。動物實驗顯示，大鼠建立右側大腦中動脈皮層支閉塞模型后7 d，梗死側的丘腦腹后外側核和黑質網狀核出現繼發性神經元凋亡情況，猜測其發生與神經抑制因子、自噬激活、DNA過氧化損傷、神經營養障礙和細胞凋亡等相關[12]，故積極有效地早期預防是減輕神經功能損傷、減少遠隔損害發生的關鍵。目前，臨床尚缺乏防治大腦中動脈供血區梗死后繼發遠隔損害的有效手段，故研究重點集中于治療方案的探索，試圖尋求可行性途徑以提高臨床療效。

丁苯酞治療缺血性腦卒中可明顯減少梗死后神經功能缺失，改善患者生活能力[13]；可作用于缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節，具備理想的促腦血管再灌注及減輕再灌注對神經元損傷的作用[14]；還可縮小腦梗死面積，促進患者病情轉歸，改善預后等。梁江紅等[15]研究指出，丁苯酞具有調節神經營養狀態、改善神經能量代謝、增強神經元抗氧化、抗凋亡能力的作用，對減輕缺血性腦損傷效果確切。但部分患者僅使用丁苯酞并不能獲得預期的防治效果，需聯合其他藥物以在短期內促進病情轉歸。醒腦靜注射液以天然麝香、冰片、梔子、郁金等中藥材為主要組分，有開竅醒腦、涼血行氣、活血化瘀和清熱解毒之功效，被廣泛用于腦血管疾病和中樞性昏迷等的臨床治療。現代藥理研究證實，醒腦靜注射液能通過血腦屏障直接作用于中樞神經系統，發揮其活血功效，增加梗死灶周圍血管的血流灌注量，改善局部血液微循環狀態，以減輕腦組織的缺血和缺氧程度，促使可逆狀態的受損腦細胞功能恢復，從而抑制病情惡化[16]。

受血液高凝狀態影響，腦梗死患者可因腦組織缺血缺氧或腦血管再灌注引起不同程度的神經功能損傷，對患者預后影響極大。NIHSS和NFDS評分在評估患者神經功能損傷后預后方面具有較高的應用價值[17]。認知功能障礙是腦梗死的常見并發癥，故通過MoCA和MMSE評分可反映患者認知功能狀態。本研究結果顯示，兩組患者在接受丁苯酞治療后，神經功能和認知功能均較治療前明顯改善，凝血狀態也逐漸恢復正常，表明丁苯酞在缺血性腦梗死的臨床治療中具有較高的應用價值。同時，聯用醒腦靜注射液與丁苯酞的觀察組患者神經功能、認知功能和凝血功能的改善效果均顯著優于僅用丁苯酞的對照組，同張波[18]的研究結果基本一致。本研究就兩種治療方案的安全性進行比較發現，兩組患者均無嚴重的不良反應發生，可見其均具有較高的安全性，患者耐受良好。

綜上所述，醒腦靜注射液聯合丁苯酞治療大腦中動脈供血區梗死，可降低遠隔損害發生風險，促進患者神經功能、認知功能恢復，改善凝血功能和生活活動能力，且安全性較高。本研究不足之處在于觀察時間較短、病例數較少，尚待更全面、深入的研究進一步確證本結論。

[1] 呂田明.腦出血的血腫遠隔效應[J].中華臨床醫師雜志：電子版，2013，7（9）：3707-3709.

[2] 劉毅，孫智善，孟然，等.缺血性卒中神經保護藥物的臨床前和臨床研究分析及進展[J].中國腦血管病雜志，2013，10（2）：108-112.

[3] 張衛紅.卡馬西平聯合恩必普對腦卒中后癲癇患者認知功能的影響[J].中國藥房，2012，23（24）：2249-2251.

[4] 王進，王保申.通腑法治療急性腦梗死90例臨床觀察[J].四川中醫，2005，23（4）：45-46.

[5] 衛生部疾病控制司，中華醫學會神經科學會.中國腦血管病防治指南[M].北京：人民衛生出版社，2007：31-32.

[6] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：246-257.

[7] 蔡業峰，賈真，張新春，等.美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）中文版多中心測評研究：附537例缺血中風多中心多時點臨床測評研究[J].北京中醫藥大學學報，2008，31（7）：494-498.

[8] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國腦血管病一級預防指南2015[J].中華神經科雜志，2015，48（8）：629-643.

[9] 李華，劉忠玲，曹輝.蒙特利爾認知評估量表、簡易精神狀態量表與P300評價早期血管性認知功能損害的對比研究[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2013，22（5）：430-431.

[10] 朱樹龍，周春山，張麗娟，等.磁共振擴散加權在急性缺血性腦梗死的臨床應用[J].中國CT和MRI雜志，2013，11（1）：19-21.

[11] 郎悅，梁慶成，史曉東，等.繼發性遠隔改變研究進展[J].卒中與神經疾病，2013，20（4）：246-248.

[12] 左夏林，侯清華，李昕雨，等.大腦局部梗死后繼發遠隔損害的可能機制[J].中國腦血管病雜志，2015，12（10）：539-542.

[13] 常嶸，葛斯華，張輝鋒.丁基苯酞治療腦梗死后輕度認知障礙療效觀察[J].臨床內科雜志，2016，33（1）：31-32.

[14] 彭凱潤，鄧兵梅，劉曉燕，等.丁基苯酞對腦梗死灶遠隔部位繼發性損害的影響[J].神經損傷與功能重建，2014，9（5）：391-394.

[15] 梁江紅，魏麓云，湯曉春，等.丁苯酞通過增強抗氧化活性保護局灶性腦缺血再灌注大鼠[J].國際腦血管病雜志，2013，21（3）：186-190.

[16] 盧志剛，王承明.醒腦靜注射液在缺血性腦血管疾病方面的臨床應用與實驗研究進展[J].重慶醫學，2016，45（10）：1404-1407.

[17] 路雅寧，喬麗云.NIHSS評分在急性腦梗死臨床評估中的價值[J].生物醫學工程與臨床，2015，19（3）：331-333.

[18] 張波.醒腦靜注射液治療缺血性腦卒中的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（6）：755-757.

（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Xingnaojing Injection Combined with Butylphthalide in the Treatment of Middle Cerebral Artery Infarction

ZHANG Zijian1，LIU Zhichao2，HE Jinghua1（1.School of Basic Medicine，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2.Dept.of Neurology，Wuhan University People’s Hospital，Wuhan 430060，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects and safety of Xingnaojing injection combined with butylphthalide on neurological function，cognitive function，coagulation function and living activity.METHODS：A total of 106 patients with middle cerebral artery infarction in Wuhan University People’s Hospital during Jun.2014-Dec.2015 were divided into control group and obser-vation group according to random number table，with 53 cases in each group.Besides routine symptomatic treatment，control group was given Butylphthalide soft capsules 0.2 g，po，tid.Observation group was additionally given Xingnaojing injection 20 mL added into 0.9%Sodium chloride injection 250 mL，ivgtt，qd.Both groups were treated for 14 d.The neurological function score（NIHSS，NFDS），cognitive function score（MoCA，MMSE），coagulation function indexes（PT，APTT，FIB），BI score were observed in 2 groups before and after treatment.The occurrence of secondary remote damage and ADR were recorded.RESULTS：Eight patients withdrew from the study，including 3 patients of control group and 5 of observation group.Before treatment，there was no statistical significance in neurological function scores（NIHSS，NFDS），cognitive function scores（MoCA，MMSE），coagulation function indexes or BI scores between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，NIHSS，NFDS scores and FIB of 2 groups were decreased significantly compared to before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.MoCA，MMSE，BI scores in 2 groups were increased significantly，and PT and APTT in 2 groups were prolonged significantly，and the observation group was significantly higher or longer than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of secondary remote damage in observation group（11.3%）was significantly lower than control group（41.5%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For middle cerebral artery infarction，the application of Xingnaojing injection combined with butylphthalide can reduce the risk of remote damage，promote the recovery of neurological function and cognitive function，and improve coagulation function and living activity with good safety.

Xingnaojing injection；Butylphthalide；Middle cerebral artery；Infarction；Remote damage；Neurological function；Cognitive function；Coagulation function；Living activity

R543.5

A

1001-0408（2017）17-2388-04

2016-08-11

2016-12-29）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：藥理學。電話：022-60362738。E-mail：376030426@qq.com

#通信作者：副主任醫師，副教授，博士。研究方向：癲癇和腦血管病的診治。電話：027-88041919。E-mail：834987789@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.23