注射用伏立康唑與2種注射液的配伍穩定性研究Δ

崔曉紅，任進民，劉 萌，亢澤坤，貢 瑩（1.北京醫院臨床試驗研究中心，北京 10070；.河北醫科大學第二醫院藥學部，石家莊 050000；.河北醫科大學藥學院，石家莊 050000）

·臨床藥學與研究·

注射用伏立康唑與2種注射液的配伍穩定性研究Δ

崔曉紅1＊，任進民2，劉 萌3，亢澤坤2，貢 瑩2（1.北京醫院臨床試驗研究中心，北京 100730；2.河北醫科大學第二醫院藥學部，石家莊 050000；3.河北醫科大學藥學院，石家莊 050000）

目的：考察注射用伏立康唑與果糖注射液、轉化糖注射液的配伍穩定性。方法：參考藥品說明書，取注射用伏立康唑200 mg經注射用水溶解并定容至20 mL后，分別與果糖注射液250 mL、轉化糖注射液250 mL配伍。在室溫條件下，分別于配伍后0、1、2、3、4、5 h觀察各配伍液的外觀，測定其pH和不溶性微粒數，并采用高效液相色譜法測定伏立康唑的含量。結果：在上述條件下，各配伍液在5 h內外觀和pH均無明顯變化，粒徑≥10 μm和≥25 μm的微粒數均符合2015年版《中國藥典》標準；伏立康唑的相對百分含量呈下降趨勢（95.28%～100%），但其變化均在±5%范圍內（RSD＜2%，n＝6）。結論：注射用伏立康唑與果糖注射液、轉化糖注射液配伍后，在室溫條件下5 h內保持穩定。

配伍穩定性；注射用伏立康唑；果糖注射液；轉化糖注射液；高效液相色譜法

伏立康唑是第二代三唑類廣譜抗真菌藥物，可有效抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，誘導單核細胞產生Toll樣受體2、核轉錄因子κB和腫瘤壞死因子α等，以發揮對病原體感染的免疫作用，具有抗菌譜廣、生物利用度高、安全性好等特點[1-4]。體外研究表明，伏立康唑對新生隱球菌的抗菌活性優于氟康唑和伊曲康唑，并對臨床上難以治療的煙曲霉感染具有較好的效果[5]。注射用伏立康唑藥品說明書中推薦的溶劑包括0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液等，而與其他溶劑的配伍穩定性尚未見報道。果糖、轉化糖的活性均不依賴胰島素調控，可代替葡萄糖注射液作為溶劑用于糖尿病患者的靜脈滴注；此外，對于需使用果糖或轉化糖補充能量，且需同時使用伏立康唑抗感染治療的患者，若使用果糖或轉化糖作為伏立康唑的溶劑，還可減少患者不必要的液體輸入[6-8]。因此，本研究以配伍液性狀、不溶性微粒數、pH和藥物相對百分含量等作為指標，考察注射用伏立康唑與果糖注射液、轉化糖注射液的配伍穩定性，以期為臨床合理用藥提供依據。

1 材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀，包括515型溶劑泵和486型紫外檢測器（美國Waters公司）；KQ-300B型超聲波臺式清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；GWF-8JA型微粒分析儀（天津天河醫療儀器有限公司）；pH-213型臺式酸度測定儀（北京天信偉業科貿公司）；CPA 225D型分析天平（德國賽多利斯公司）；XW-80A型渦旋混合器（上海醫科大學儀器廠）；MPC 201E型隔膜式真空泵（德國伊爾姆公司）；HS-9240A型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海和晟儀器科技有限公司）。

1.2 藥品與試劑

伏立康唑對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100862-200701，純度：供HPLC含量測定用）；注射用伏立康唑（英國Pfizer Limited，注冊證號：H20130531，批號：z333003，規格：0.2 g）；果糖注射液（江蘇正大豐海制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20031178，批號：1510202，規格：250 mL∶25 g）；轉化糖注射液[四川美大康佳樂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20040013，批號：15051112，規格：5%（250 mL∶果糖6.25 g和無水葡萄糖6.25 g）]；滅菌注射用水（中國大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20044102，批號：6D94K3，規格：10 mL）；乙腈為色譜純，磷酸二氫鉀、三乙胺為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 對照品貯備液的制備

精密稱取伏立康唑對照品50.00 mg，置于25 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得質量濃度為2.00 mg/mL的伏立康唑對照品貯備液。

2.2 配伍液的制備

根據藥品說明書推薦的質量濃度配制。精密稱取注射用伏立康唑200 mg，置于20 mL量瓶中，用注射用水溶解并定容后，再加至果糖注射液250 mL或轉化糖注射液250 mL中，混勻，得質量濃度均為0.74 mg/mL的配伍液。

2.3 色譜條件

色譜柱：Diamonsil C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈-10 mmol/L磷酸二氫鉀水溶液（48∶52，V/ V，用三乙胺調節pH至6.10）；流速：1 mL/min；檢測波長：254 nm；柱溫：35℃；進樣量：20 μL。

2.4 方法學考察

2.4.1 專屬性考察 精密量取果糖注射液、轉化糖注射液各0.50 mL，分別置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，按“2.3”項下色譜條件進樣分析，得色譜圖（圖1A、圖1B）。取“2.1”項下伏立康唑對照品貯備液1 mL，置于10 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻；取上述稀釋溶液0.50 mL，置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，按“2.3”項下色譜條件進樣分析，得色譜圖（圖1C）。取“2.2”項下果糖配伍液、轉化糖配伍液各0.50 mL，置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，按“2.3”項下色譜條件進樣分析，得色譜圖（圖1D、圖1E）。結果表明，在“2.3”項色譜條件下，果糖、轉化糖對伏立康唑的測定沒有干擾。

2.4.2 標準曲線的繪制 取“2.1”項下伏立康唑對照品貯備液適量，以注射用水為溶劑，分別配制成質量濃度為0.20、0.40、0.60、0.80、1.00、1.20 mg/mL的標準溶液。精密吸取上述標準溶液各0.50 mL，置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋并定容，搖勻，得質量濃度分別為2.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00 μg/mL的工作液，按“2.3”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。以伏立康唑質量濃度（x）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程y＝191 657x+3 623（r＝0.999 7，n＝3）。結果表明，伏立康唑質量濃度在2.00～12.00 μg/mL范圍內線性關系良好。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.4.3 精密度試驗 按“2.4.2”項下方法配制伏立康唑低、中、高質量濃度（4.00、8.00、10.00 μg/mL）的對照品溶液，按“2.3”項下色譜條件進樣分析，同日內重復進樣5次，考察日內精密度；連續測定5 d，考察日間精密度。結果顯示，低、中、高質量濃度對照品溶液的日內RSD分別為0.84%、0.44%、1.68%（n＝5），日間RSD分別為0.98%、0.78%、1.31%（n＝5），表明精密度良好。

2.4.4 回收率試驗 按“2.4.2”項下方法配制伏立康唑低、中、高質量濃度（4.00、8.00、10.00 μg/mL）的對照品溶液各6份，按“2.3”項下色譜條件進樣分析。將實測質量濃度與理論質量濃度進行比較，考察方法回收率。結果顯示，低、中、高質量濃度對照品溶液的回收率分別為101.03%，101.05%和99.69%，RSD分別為1.56%、0.74%、0.84%（n＝6）。

2.4.5 重復性試驗 取伏立康唑對照品貯備液各適量，按“2.2”項下方法配制低、中、高質量濃度（0.40、0.80、1.00 mg/mL）的果糖、轉化糖配伍液各6份。精密量取上述配伍液各0.50 mL，置于50 mL量瓶中，分別用注射用水稀釋并定容，搖勻，按“2.3”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結果顯示，低、中、高質量濃度果糖配伍液樣品峰面積的RSD分別為0.31%、0.27%、0.36%（n＝6），低、中、高質量濃度轉化糖配伍液樣品峰面積的RSD分別為0.23%、0.48%、0.39%（n＝6），表明重復性良好。

2.4.6 穩定性考察 按“2.4.2”項下方法配制伏立康唑低、中、高質量濃度（4.00、8.00、10.00 μg/mL）的對照品溶液各6份，按“2.3”項下色譜條件進樣分析，每小時測定1次，考察各樣品室溫放置5 h的穩定性。結果顯示，低、中、高質量濃度對照品溶液樣品峰面積的RSD分別為0.42%、0.51%、0.90%（n＝6），表明各樣品在室溫放置5 h內穩定。

2.5 配伍穩定性試驗

2.5.1 外觀與pH 取“2.2”項下配伍液各適量，在室溫條件下，分別于配制后0、1、2、3、4、5 h觀察各配伍液的外觀，并使用酸度測定儀測定其pH。結果顯示，配制后5 h內，各配伍液均為澄清透明液體，顏色均無明顯變化，且未出現渾濁；各配伍液的pH無明顯變化，RSD分別為1.19%（與果糖注射液配伍，n＝6）和2.13%（與轉化糖注射液配伍，n＝6），詳見表1。

表1 pH測定結果Tab 1 Results of pH value

2.5.2 不溶性微粒數 取“2.2”項下配伍液各適量，在室溫條件下，參照2015年版《中國藥典》（四部）通則中“不溶性微粒檢查法”，采用光阻法，使用微粒分析儀分別于上述時間點檢查各配伍液中不溶性微粒數，各樣品重復測量3次。標示裝量為100 mL或100 mL以上的靜脈用注射液中，每1 mL中含10 μm及10 μm以上（≥10 μm）的微粒數不得超過25粒，含25 μm及25 μm以上（≥25 μm）的微粒數不得超過3粒[9]。結果顯示，配制后5 h內，各配伍液中粒徑≥10 μm和≥25 μm的微粒數無明顯變化，且均符合2015年版《中國藥典》（四部）的規定，詳見表2。

表2 不溶性微粒數的檢查結果（s，n＝3，粒/mL）Tab 2 Results of the number of insoluble particles（s，n＝3，grain/mL）

表2 不溶性微粒數的檢查結果（s，n＝3，粒/mL）Tab 2 Results of the number of insoluble particles（s，n＝3，grain/mL）

溶劑果糖注射液不溶性微粒數轉化糖注射液粒徑，μm≥10≥25≥10≥25 0 h 15.2±0.5 1.3±0.1 13.9±0.4 1.1±0.2 1 h 13.8±0.4 0.8±0.2 9.7±0.5 0.4±0.1 2 h 10.6±0.4 1.4±0.1 10.0±0.5 0.6±0 3 h 8.0±0.4 0.1±0.1 4.7±0.2 0 4 h 5.7±0.5 0 4.0±0.4 0 5 h 3.8±0.3 0.2±0.2 2.7±0.4 0.1±0

2.5.3 伏立康唑相對百分含量 取“2.2”項下配伍液各適量，在室溫條件下，分別于上述時間點精密量取0.50 mL，置于50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，按“2.3”項下色譜條件進樣分析，測定各配伍液中伏立康唑的含量。以配制0 h時伏立康唑的含量為100%，計算各個時間點的相對百分含量。結果顯示，配制后5 h內，各配伍液中伏立康唑的相對百分含量呈下降趨勢（95.28%～100%），但其變化均在0 h含量的±5%范圍內，RSD分別為1.74%（與果糖注射液配伍，n＝6）和1.64%（與轉化糖注射液配伍，n＝6），詳見表3。

表3 伏立康唑相對百分含量的測定結果Tab 3 Results of relative content of voriconazole

3 討論

在含量測定方法建立的過程中，本研究最初選擇乙腈與磷酸二氫鉀水溶液作為流動相，結果發現該混合溶液的pH對伏立康唑保留時間的影響較小，但對其峰形的影響較大；而混合溶液的比例則主要影響伏立康唑的保留時間。故最終選擇流動相的體積比為48∶52，將pH調至6.10，在此條件下，伏立康唑的保留時間適宜（約4.64 min），且峰形較好。

注射用伏立康唑為無防腐劑的單劑無菌凍干粉劑，從微生物學的角度考慮，該藥稀釋后應立即使用；依據藥品說明書，該靜脈制劑最終應配制成伏立康唑質量濃度為0.5～5 mg/mL的溶液，滴注時間應持續1～2 h。因此，結合臨床實際情況，本研究考察了注射用伏立康唑與2種溶劑配伍后5 h內的穩定性。

伏立康唑在體內藥動學特征呈非線性[10-11]，代謝速率即使變化很小，也可能對血藥濃度產生不同程度的影響，這就提示有必要對伏立康唑進行治療藥物濃度監測，尤其是代謝功能異常的患者[12]。因此，當伏立康唑與其他藥物或溶劑配伍時，臨床應更加關注其配伍穩定性，保證用藥安全。本研究結果顯示，注射用伏立康唑分別與果糖注射液、轉化糖注射液配伍后，在室溫條件下放置5 h，各配伍液外觀無明顯變化，均為澄清透明液體；果糖配伍液pH為3.91～4.02，轉化糖配伍液pH為4.02～4.26，RSD均小于3%；各配伍液中的不溶性微粒數均符合2015年版《中國藥典》（四部）的規定；伏立康唑的相對百分含量雖有下降趨勢，但RSD小于2%。這表明注射用伏立康唑與果糖注射液、葡萄糖注射液配伍后5 h內穩定性良好，可將二者作為溶劑。

此外，本研究存在如下不足：（1）參照果糖注射液、轉化糖注射液藥品說明書，果糖注射液每日用量為500～1 000 mL，轉化糖注射液每日用量為250～1 000 mL，體積相對較大，在保證臨床療效的前提下（0.5～5 mg/mL），使用250 mL注射液溶解稀釋200 mg的伏立康唑，配伍液的質量濃度相對較低（0.74 mg/mL）。故臨床上常用高質量濃度配伍液的穩定性還有待進一步試驗驗證。（2）目前臨床上常用國產注射用伏立康唑，以羥丙基-β-環糊精為增溶劑，或以丙二醇和乙醇的混合物作為專用溶劑溶解[13]。本試驗考察的是進口注射用伏立康唑，其輔料與國產注射劑不同，為硫代丁基醚-β-環糊精鈉，故國產伏立康唑注射劑與果糖、轉化糖注射液的配伍穩定性還有待進一步研究。

綜上所述，注射用伏立康唑與果糖注射液、轉化糖注射液配伍后，在5 h內其外觀和pH無明顯變化，不溶性微粒數符合2015年版《中國藥典》標準；各配伍液中伏立康唑相對百分含量的變化在±5%范圍內，穩定性良好。本研究僅對伏立康唑與2種注射液的配伍穩定性進行了考察，但作為新一代的廣譜抗真菌藥，還需進行更加深入的臨床應用研究，以充分發揮其抗菌譜廣、生物利用度和安全性高等特點，為臨床治療提供便利。

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Study on Compatible Stability of Voriconazole for Injection Combined with 2 Kinds of Injections

CUI Xiaohong1，REN Jinmin2，LIU Meng3，KANG Zekun2，GONG Ying2（1.Clinical Trial Center，Beijing Hospital，Beijing 100730，China；2.Dept.of Pharmacy，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China；3.School of Pharmacy，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China）

OBJECTIVE：To investigate the compatible stability of Voriconazole for injection after mixed with Fructose injection or Invert sugar injection.METHODS：Referring to package inserts，Voriconazole for injection 200 mg was dissolved with Water for injection to 20 mL，and then combined with Fructose injection 250 mL and Invert sugar injection 250 mL，respectively.At room temperature，the appearance of mixtures were observed 0，1，2，3，4，5 h after mixing，and pH value and the number of insoluble particles were determined；the content of voriconazole was determined by HPLC.RESULTS：Under above condition，the appearance and pH value of mixtures had no significant change within 5 h；the number of particles≥10 μm and≥25 μm were all in line with the standard of Chinese Pharmacopoeia（2015 edition）；the relative content of voriconazole was decreasing（95.28%-100%），but it changed within±5%（RSD＜2%，n＝6）.CONCLUSIONS：Voriconazole for injection could keep stable within 5 h after mixed with Fructose injection or Invert sugar injection.

Compatibility stability；Voriconazole for injection；Fructose injection；Invert sugar injection；HPLC

R978.5

A

1001-0408（2017）17-2343-04

2016-07-19

2017-02-25）

（編輯：張元媛）

河北省科技計劃項目（No.132777103D）

＊主任藥師。研究方向：藥物分析。電話：010-85133628。E-mail：zyyfcxh@sina.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.11