微血管性心絞痛發病機制及治療研究進展

吳易航++鄧翠云

[摘要] 冠狀動脈是營養心臟的動脈，管腔由大到小，管壁由厚變薄最終移行為微動脈；冠狀動脈微血管在心肌的血供中起著重要作用，微血管性心絞痛受到越來越多的重視，研究提示冠狀動脈內皮功能障礙、內皮活化及炎癥、胰島素抵抗、雌激素不足、冠狀動脈痙攣等與微血管性心絞痛的發病密切相關。微血管性心絞痛的治療也備受重視，各種治療方案也取得了較好療效。該研究對目前研究現狀及治療情況進行闡述。

[關鍵詞] 微血管性心絞痛；發病機制；藥物治療

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）05（a）-0196-03

[Abstract] Coronary artery is the artery of nutrient heart， the lumen is from big to small and the tube wall is from thickness to thin， and the coronary microvascular plays an important role in the blood supply of myocardium， and the microvascular angina draws more and more attention， and the research reminds that the coronary endothelial dysfunction， endothelial activation and inflammation， insulin resistance， estrogen deficiency and coronary artery spasm are closely related to the onset of microvascular angina， and the treatment of microvascular angina is also emphasized by people， and the curative effect of various treatment plans is better， and the paper elaborates the current research status and treatment situation.

[Key words] Microvascular angina； Pathogenesis； Drug treatment

隨著冠狀動脈造影（CAG）技術的開展與普及，人們發現典型心絞痛的病人中除了冠狀動脈粥樣硬化造成管腔狹窄導致心肌供血不足引起心絞痛外，仍有10%～30%冠脈造影正常，而平板運動試驗為陽性改變的情況，臨床稱之為微血管性心絞痛（MVA）。冠狀動脈從主動脈發出，走行在心臟表面心外膜的脂肪組織間，主要起輸送性作用；冠狀動脈進入心肌后，在心肌間穿行，并發出許多細小分支，逐漸移行為微動脈，與心肌組織融為一體，構成心肌的微循環系統，保證心肌供血，為心肌提供氧及養料。冠狀動脈微血管對冠心病的發生、發展、療效及預后有重要影響。

1 MVA的概念

MVA是指有典型勞累性心絞痛表現，冠脈造影正常，但心電圖運動試驗呈陽性改變的一組綜合征。最早稱之為X綜合征（CSX）[1]。1986年Cannon建議將此綜合征稱為“微血管性心絞痛”[2]。MVA的病因不完全清楚，目前認為與冠脈內皮功能障礙、冠狀動脈微循環功能不全（MCD）、炎癥反應、胰島素抵抗、雌激素水平不足、血管痙攣等有關。

2 MVA的發病機制

2.1 冠狀動脈微循環功能不全

冠狀動脈循環是一種二級結構：第一級指心外膜下的冠狀動脈，起輸送血液作用；第二級指直徑小于500 μm的微血管，主要調節心肌的灌注血流。冠脈微循環是阻力血管，參與調節冠脈血流，決定心肌氧供和心肌灌注水平。目前認為MCD是導致MCD的主要機制。國內學者楊盼等[3]研究也認為MCD與MVA的發生發展有關，各種原因使冠脈微血管功能失調引起冠脈血流障礙，導致心肌灌注不足。

2.2 冠狀動脈內皮功能障礙

冠狀動脈血管的舒縮主要依賴內皮素（ET）及一氧化氮（NO）等血管活性物質，內皮細胞通過控制和釋放這些活性物質維持血管舒縮的穩態。當冠狀動脈內皮功能不全時，血管舒縮物質失衡，心肌灌注不足，引起心肌缺血。CSX患者血漿內皮素1（ET-1）水平升高、NO水平下降，NO/ET-1比值減少，提示血管舒縮功能失調可能導致冠狀動脈血管內皮功能不全。常曉玉[4]收集336例MVA患者，觀察治療前后ET和NO濃度變化，與健康組對照，MVA患者治療前ET水平明顯高于健康組，而NO水平明顯低于健康組，表明MVA患者存在內皮功能障礙。

2.3 炎癥反應

越來越多的研究表明炎癥反應與冠狀動脈硬化有關，特別是病毒感染直接損傷內皮細胞，激發免疫反應，導致促炎細胞因子、細胞黏附分子、生長因子等過度表達，使微循環功能異常。Erog lu等[5]研究認為白細胞增高和高敏C反應蛋白（CRP）與血管內皮功能障礙有顯著相關性， 能促進CSX的發生和發展， 提示MVA的發病機制與內皮的慢性炎癥損傷有關。

2.4 胰島素抵抗

胰島素抵抗是MVA的發病機制之一， 高胰島素血癥可引起糖、脂肪代謝紊亂，是致動粥樣脈硬化的始動因素。有研究[6]顯示高胰島素血癥狀態，可發現炎癥反應相關基因高表達，由此可見，高胰島素血癥可直接促進動脈粥樣硬化形成，刺激血管平滑肌細胞增生，促進動脈硬化發生發展。在高血糖狀態下，微血管異常病變，進而發生MVA。

2.5 雌激素不足

許多研究表明MVA高發于女性， 特別是絕經期婦女，與絕經后女性雌激素水平低落有關。雌激素具有抗動脈粥樣硬化作用，抗炎、抑制細胞增殖的特征；在一些卵巢激素分泌不足患者中，MVA發病率較高，提示雌激素水平與MVA的發病呈正相關也有文獻報道[7]。CSX患者中66%為絕經期女性，雌激素水平低，可能是MVA的病因之一。有資料表明雌激素可增高高密度脂蛋白膽固醇水平，具有抗氧化作用，可減少NO的清除，達到抗心肌缺血的作用。

2.6 冠狀動脈血管痙攣

血管痙攣不僅發生在冠狀動脈，也可以發生在心臟微血管。Ong等[8]對124 例冠脈造影正常的心絞痛患者進行了比較：冠狀動脈內注射乙酰膽堿，觀察血管變化情況，結果發現77例患者出現了血管異常收縮，其中55%患者出現“微血管痙攣”，有典型心絞痛癥狀發生、心電圖顯示缺血改變，但無心外膜下冠脈痙攣情況。提示冠狀動脈血管痙攣可導致MVA。

3 MVA的藥物治療

3.1 尼可地爾

尼可地爾，具有硝酸根部分，類硝酸酯特性，是首個用于臨床的ATP敏感的鉀通道激動劑，對心率、血壓及心臟收縮等血流動力學影響小，能顯著減少心血管事件的發生風險。國內學者何應妮報導[9]該藥對炎癥因子具有抑制作用，可改善血管內皮功能，對治療MVA臨床療效頗佳。更多證據表明[10]尼可地爾對微小血管有擴張作用，可有效地改善微血管痙攣和缺血區的血流供應，防止微血管栓塞，從而改善MVA。尼可地爾具有抗炎作用，可顯著降低CRP，減少氧化應激損傷，改善血管內皮功能，從而改善冠狀動脈儲備功能和冠狀動脈微循環，對MVA起到治療作用。

3.2 前列地爾

前列地爾是一種高效生物活性物質，不僅有明顯擴張血管作用還具有抑制血小板聚集、降低血液黏度和紅細胞聚集性等，從而改善微循環，增加機體供血。前列地爾通過升高血清NO、降低ET從而保護血管內皮細胞功能， 調節血管活性物質的平衡，能改善MVA患者癥狀，提高運動能力[11]。前列地爾以脂微球為藥物載體，由于脂微球的包裹，不易失活，具有靶向治療性。目前臨床應用較廣泛，也逐漸顯示出較好的臨床療效。

3.3 曲美他嗪

國內學者靳志峰[12]探討應用曲美他嗪治療MVA，在改善總運動時間、ST段壓低1 mm時間、ST段最大壓低幅度等方面優于對照組。曲美他嗪可有效促進心肌葡萄糖代謝、降低高能磷酸鹽生成期間對氧的消耗、提升心肌缺血時氧利用率；降低細胞內酸中毒、鈣超載，清除氧自由基，進而起到保護心肌細胞、抗心絞痛作用。

3.4 左卡尼丁

左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中所需的體內天然物質，是心肌細胞的主要能量來源，其功能是促進脂類代謝，參與轉運長鏈脂肪酸進入線粒體、促進丙酮酸脫氫酶的活性、促進葡萄糖的氧化、節約游離輔酶A，產生更多的能源。左卡尼汀還能促進微循環血管內皮舒張因子釋放， 提高心肌的血流灌注， 從而減少心絞痛的發作次數。

3.5 中藥治療

朱建鋼[13]研究觀察復方丹參滴丸能明顯減少心絞痛發作次數，改善心電圖異常，并能改善NO、ET和高敏C反應蛋白等血清學指標。王永新[14]報道通心絡膠囊治療MVA，其機制考慮與抗動脈硬化、穩定斑塊，改善血管內皮功能及冠脈血流儲備能力等有關。越來越多的學者針對中藥做了許多研究，發現中藥在MVA的治療方面顯示出良好的優勢，為MVA的中藥治療提供了科學依據。

心肌微循環是冠脈供血的最后通路。更多證據表明冠脈微血管在心肌的血供中起著重要作用，研究提示冠狀動脈內皮功能障礙、內皮活化及炎癥、胰島素抵抗、雌激素不足、冠狀動脈痙攣等與MVA的發病密切相關。近年來的各種研究顯示MVA的藥物治療方面也取得了一定進展，但相比對冠狀動脈大血管的研究，冠脈微循環的研究相對滯后，因此在積極研究心外膜冠狀動脈病變的同時，進一步加強對冠脈微循環的結構、功能，以及藥物干預方面的研究應是今后心血管臨床及基礎領域的重要課題，對減少事件及心血管疾病的防治策略的制定將有著重要的意義。

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（收稿日期：2017-02-17）