直腸神經內分泌癌1例報道并文獻復習

徐鯤杰　洪曉明

[摘要] 直腸神經內分泌腫瘤較為罕見，近年的發病率有升高趨勢，本文報道1例以“反復排便困難”為主要臨床癥狀的直腸神經內分泌癌患者，經過腹腔鏡直腸腫瘤根治性手術治療，術后CapeOX方案8周期化療，隨訪13個月未見復發。復習相關文獻，認為正確認識該疾病臨床病理特征可以避免漏診及誤診，應根據不同分類、分級制定合適的治療方案，有無淋巴結轉移及腫瘤浸潤深度是影響該病預后的獨立危險因素。

[關鍵詞] 直腸腫瘤；神經內分泌癌；手術治療；預后

[中圖分類號] R735.37 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）16-0128-03

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）以往被稱為“類癌”或“APUD 瘤”，是一類起源于干細胞的腫瘤，能夠產生生物活性胺和/或多肽激素，較為罕見，是一種具有惡性潛能的腫瘤，可以發生在人體任何部位，最常見的是發生在胃腸胰的神經內分泌腫瘤，占所有神經內分泌腫瘤的65%～75%[1]，而消化道神經內分泌腫瘤常見發生部位是直腸，約占33%[2]。神經內分泌腫瘤可分為功能性和無功能性。功能性神經內分泌腫瘤可分泌激素，并產生相應的臨床癥狀。現有的數據顯示，在過去數十年中，神經內分泌腫瘤的發病率有顯著升高，這可能和內鏡技術的發展和臨床醫生對神經內分泌腫瘤的認識逐步提高有關。現結合我院收治的1例直腸神經內分泌癌病例并文獻復習，對直腸神經內分泌癌的臨床特點、病理特征、治療經過及預后進行分析總結，以提高對該病的認識，為早期診斷和治療提供參考。

1 臨床資料

患者，男，48 歲，農民。因“反復排便困難6個月，大便帶血1周”于我院門診就診，既往史無特殊。肛門指檢捫及距肛門6 cm直腸前壁一直徑2.0 cm類圓形質硬腫物，表面光滑，基地固定，活動度差，退出指套無染血，收住入院。入院后查腫瘤標志物未見異常。腸鏡檢查發現：直腸距肛門6 cm 可見一黏膜下隆起，大小約2.5 cm×3.0 cm，表面黏膜有糜爛，超聲內鏡示：直腸腫物源于黏膜下層，侵及肌層，橫斷面大小1.45 cm×0.97 cm。全腹部增強CT：直腸占位考慮，并其右側淋巴結腫大。盆腔磁共振增強示：直腸占位，惡性可能性大，鄰近淋巴結腫大；前列腺囊腫。腹部超聲：肝膽脾胰雙腎未見異常。腸鏡病理：（直腸）（距肛門6 cm）神經內分泌腫瘤，細胞中度異形（注：送檢組織少，待腫瘤完整切除后進行分級評估）。免疫組化：腫瘤細胞CDX-2（-），CK（pan）（-）， CgA（-），Syn（+++），CD56（+++），Ki-67 3%（++），CK20（-），CK7（-），CK5/6（-）。排除禁忌后，全麻下行腹腔鏡直腸腫瘤根治術，右下腹預防性回腸造口。術后病理示：（直腸）神經內分泌癌（大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm），癌組織浸潤至外膜層，局部見脈管內癌栓，自檢上、下切緣均陰性，送檢（下切緣）陰性，自檢腸周淋巴結6/13枚見癌轉移，另查見癌結節3枚。免疫組化：腫瘤細胞CK（pan）（-），Syn（+++），CD56（+++），CDX-2（-），CK20（-），CK5/6（-）。PTNM分期：T4aN2M0。術后給予奧沙利鉑聯合卡培他濱方案化療，截至撰稿隨訪13個月，未見腫瘤復發。

2 討論

直腸神經內分泌腫瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET），大多表現為直腸息肉，總轉移率約為2.3%，直徑<1 cm者發生淋巴結轉移概率為1%～4%，直徑>2 cm伴淋巴血管受侵犯的直腸神經內分泌腫瘤，更易發生轉移[3]。直腸神經內分泌腫瘤大多數為非功能性的，沒有與激素分泌相關的類癌綜合征癥狀。直腸神經內分泌腫瘤發病較隱匿，早期常缺乏特異性的癥狀，近年來隨著電子腸鏡檢查的普及和臨床醫生診斷意識的提高，直腸神經內分泌腫瘤的診斷檢出率正逐漸增加。

2.1 分類與分級

根據《（2013年）中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學共識》，將所有起源于神經內分泌細胞的腫瘤統稱為“神經內分泌腫瘤”（NENs）；根據分化程度，高分化的為“神經內分泌瘤”（neuroendocrine tumor，NET），低分化的為“神經內分泌癌”（neuroendocrine carcinoma，NEC）。分級根據腫瘤細胞增殖活性指標核分裂像和Ki-67指數，見表1。當核分裂像和Ki-67指數分級不一致時，取級別高的結果[4，5]。

2.2 診斷

直腸神經內分泌腫瘤多數是在體檢時偶然發現，在早期一般無明顯臨床癥狀。有報道顯示將近一半的直腸神經內分泌腫瘤患者在確診前未發現明顯的癥狀，另外一部分有癥狀的患者中，臨床上常表現為肛門墜脹或疼痛、便血及便秘等，出現類癌綜合征的患者極為少見，這有可能和直腸類癌極少分泌5-羥色胺等激素有關[6]。影像學檢查診斷直腸神經內分泌腫瘤時無特異性，但可以在腫瘤的定位及是否有轉移方面提供重要信息[7]。目前直腸神經內分泌腫瘤的主要確診手段是電子腸鏡活檢病理或切除后病理。本例患者為反復排便困難、每次大便時間常超過15 min，后期出現大便表面鮮紅色血跡，門診肛門指檢捫及腫物，后經腸鏡及病理診斷。

本例患者腫瘤在腸鏡下表現較為典型，為黏膜下的半球狀隆起，表面尚光滑，紅黃相間，伴點狀糜爛，不能推動，質地較硬，并做到深挖活檢。也有文獻[8]顯示約60%～90%的直腸神經內分泌腫瘤通常直徑小于1 cm，對于這種體積較小的腫瘤，且多數位于黏膜下層，常常活動度較好，活檢時易漏診，應盡量深挖取材。

超聲內鏡能夠準確檢查出腫瘤的大小及浸潤深度，其鏡下腫塊常表現為黏膜層或黏膜下層的低回聲或等回聲，邊界清楚[9]。本例患者在腸鏡檢查后即行超聲內鏡，可見腫瘤來源于黏膜下層并侵及肌層，為后續手術治療方案的制定起到了良好的指導作用。亦有文獻表示，如果術前進行超聲內鏡分期，可有效提高內鏡黏膜下剝離術腫瘤切緣安全性[10]。所以超聲內鏡應做為治療前常規檢查項目。

確診神經內分泌腫瘤必不可少的項目是組織學和免疫組化檢查，在2013年中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識會議上[11]，專家組成員也對此進行充分肯定，并推薦突觸素和嗜鉻粒素A（CgA）作為“必需的”檢測項目。通常高分化神經內分泌腫瘤（NET）中的瘤細胞胞質彌漫性強表達突觸素和CgA，低分化神經內分泌腫瘤（NEC）弱表達突觸素和CgA。

2.3 直腸神經內分泌腫瘤的治療與預后

直腸神經內分泌腫瘤目前可選擇的治療方式包括生物治療、內鏡治療、手術治療以及化療。如何選擇應根據腫瘤的大小，浸潤范圍以及有無淋巴結的轉移和遠處轉移進行確定[12]。2016年ENETS指南更新[13]認為內鏡治療僅適用于腫瘤直徑<1 cm且沒有侵犯固有肌層時，可選擇內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和橡皮圈套扎輔助內鏡下黏膜切除術（EMR band-assisted ligation），后者的標本切緣安全性更高[14，15]。

可以治愈直腸神經內分泌腫瘤的最有效治療方法是手術切除[16，17]，因為總轉移率不高，所以當腫瘤直徑<1 cm侵犯未穿透肌層以及直徑≤2 cm未侵犯固有肌層時，可行局部完整切除術。而對于直徑>2 cm、腫瘤浸潤穿透固有肌層、分級達到G3或者有區域淋巴結轉移者，治療方法應遵循直腸腺癌治療原則，可考慮全直腸系膜切除的直腸前切除術或腹會陰聯合切除術。對于有淋巴結轉移者、或者腫瘤體積特別大，或者浸潤層面過深，應選擇其他術式如Miles等。對于非局限期腫瘤，甚至有遠處轉移者，應進行多學科綜合治療，包括生物治療、手術、介入治療以及化療等。國內現有研究[18]顯示，合并肝臟轉移的直腸神經內分泌癌治療棘手，肝轉移往往是這類患者的主要死因，對此還需要進一步研究找到有效的治療方法。

截止目前，尚未發現有專門針對直腸神經內分泌腫瘤的大型Ⅲ期多中心化療藥物對照研究[12]，所以臨床上多參照針對腺癌的方案化療，本例患者術后及給予奧沙利鉑聯合卡培他濱方案化療，隨訪13個月未見復發征象。

生物治療主要使用的是生長抑素類似物的藥物[12]，奧曲肽長效制劑目前已廣泛應用于功能性神經內分泌腫瘤激素綜合征的控制，但對于其抗直腸NENs增殖作用，效果尚不明確。由于本例為無功能性神經內分泌腫瘤，無激素綜合征的表現，故未使用奧曲肽長效制劑進行輔助治療。近些年，靶向治療取得一定進展，有資料顯示[19，20]，舒尼替尼或依維莫司能夠提高胰腺神經內分泌腫瘤患者的無進展生存時間（PFS），尚無針對直腸神經內分泌腫瘤患者的靶向治療研究結果。本例患者已隨訪13個月，期間每4個月復查1次，包括生化指標（血漿CgA）、常規影像學檢查（全腹CT平掃+增強）以及腸鏡檢查，未見復發征象，擬以后每年復查1 次。

目前研究[18]提示，神經內分泌腫瘤預后與分級、分期、有無淋巴結轉移、腫瘤細胞浸潤深度、是否遠處轉移、年齡、術后切緣情況及手術方式有關，其中影響直腸神經內分泌腫瘤患者預后的獨立危險因素是有無淋巴結轉移及腫瘤浸潤深度。

綜上所述，直腸神經內分泌癌少見，臨床表現及影響學表現無特異性，電子腸鏡及超聲內鏡檢查陽性率高，結合病灶病理特點可對此病做出明確診斷，在臨床工作中應提高對本病的認識，早期及時行腸鏡檢查，必要時手術取活組織送檢明確病理類型，從而提高診斷率，避免臨床誤診，早期手術治療可獲得較好預后，改善患者生活質量。

[參考文獻]

[1] Oberg K.Neuroendocrine tumors（NETs）：Historical over-view and epidemiology[J].Tumor，2010，96（5）：797-801.

[2] Caplin M，Sundin A，Nillson O，et al. ENETS Consensus Guidelinesfor the management of patients with digestive neuroendocrineneoplasms：Colorectal neuroendocrine neoplasms[J].Neuroendocrinology，2012，95（2）：88-97.

[3] Ito T，Sasano H，Tanaka M，et al.Epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in Japan[J].J Gastroenterol，2010，45（2）：234-243.

[4] Hamilton SR，Bosman FT，Boffetta P，et al. Carcinoma of the colon and rectum[M].//Bosman FT，Carneiro F，Hruban RH，et al.WHO Classification of Tumours of the Digestive System.Lyon：IARC Press，2010.

[5] 中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理專家組.中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識[J].中華病理學雜志，2011，40（4）：257-262.

[6] Riihimaki M，Hemminki A，Sundquist K，et al. The epidemiology of metastases in neuroendocrine tumors[J]. Int JCancer，2016，139（12）：2679-2686.

[7] Eik Hock Tan，Cher Heng Tan.Imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J]. World J Clin Oncol，2011，2（1）：28-43.

[8] 孟曼，令狐恩強，盧忠生，等.直腸神經內分泌腫瘤內鏡下診治153例分析[J].解放軍醫學院報，2014，35（6）：558-560.

[9] Ishii N，Horiki N，Itoh T，et al. Endoscopic submucosal dissectionand preoperative assessment with endoscopic ultrasonography for the treatment of rectal carcinoid tumors[J]. Surg Endosc，2010，24（6）：1413-1419.

[10] Chen HT，Xu GQ，Teng XD，et al.Diagnostic accuracy of endoscopic ultrasonography for rectal neuroendocrine neoplasms[J]. World J Clin Oncol，2014，20（30）：10470-10477.

[11] CSCO 神經內分泌腫瘤專家委員會.中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識[J].臨床腫瘤學雜志，2013，18（9）：815-833.

[12] 中國研究型醫院學會消化道腫瘤專業委員會，中國醫師協會外科醫師分會多學科綜合治療專業委員會.胃腸胰神經內分泌腫瘤多學科綜合治療協作組診療模式專家共識[J].中國實用外科雜志，2017，37（1）：46-47，66.

[13] Ramage JK，De Herder WW，Fave GD，et al. ENETS consensus guidelines update for colorectal neuroendocrine neoplasms[J]. Neuroendocrinology，2016，103：139-143.

[14] Li X，Gui Y，Han W，et al.Application value of endoscopic submucosal dissection and endoscopic mucosal resection for treatment of rectal carcinoids[J].J Cancer Res Ther，2016，12（Supplement）：43-46.

[15] Bang BW，Park JS，Kim HK，et al. Endoscopic resection for small rectal neuroendocrine tumors：Comparison of endoscopic submucosal resection with band ligation and endoscopic submucosal dissection[J].Gastroenterology Research and Practice，Volume 2016，Article ID 6198927，6.

[16] Guettier JM，Kam A，Chang R. Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intraarterial calcium stimulation：The NIH experience[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94（4）：1074-1080.

[17] Yo SC，de Jong MC，Pulitano C，et al.Surgical mangement ofhepatic neuroendocrine tumor metastasis results from an international multi-institutional analysis[J].Ann Surg Oncol，2010，17（12）：3129-3136.

[18] 辛寶寶，樓文暉，李劍昂，等.直腸神經內分泌腫瘤切除術后預后因素分析[J].中國實用外科雜志，2014，34（6）：537-540.

[19] Raymond E，Dahan L，Raoul JL，et al.Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med，2011，364（6）：501-513.

[20] Yao JC，Fazio N，Singh S，et al.Everolimus for the treatment of advanced，non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract（RADIANT-4）：A randomised，placebo-con-trolled，phase 3 study[J].Lancet，2016，387 （10022）：968-977.

（收稿日期：2017-04-02）