利奈唑胺聯合亞胺培南西司他丁鈉治療血液病粒細胞缺乏伴發熱患者的臨床療效及安全性評價

朱秋娟++王麗娜++衛芬++邊思成

[摘要] 目的 評價利奈唑胺注射液聯合亞胺培南西司他丁鈉治療粒細胞缺乏伴發熱患者的臨床療效及安全性。 方法 方便選取山西大醫院2013年1月—2016年12月期間收治的107例血液病粒細胞缺乏伴發熱患者隨機分為A（n=53）、B（n=54）兩組，分別接受利奈唑胺聯合亞胺培南西司他丁鈉、鹽酸萬古霉素聯合亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注治療，比較兩組的臨床療效和安全性。 結果 A、B兩組臨床治療總有效率分別為 75.5% 和 72.2%（P>0.05），藥物不良反應發生率分別為3.77%和16.67% （P<0.05），A組有效病例退熱時間為（1.8±0.3）d，與B組（3.5±0.8）d比較，差異有統計學意義（t=14.50，P<0.05）。結論 與鹽酸萬古霉素聯用亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注治療中性粒細胞缺乏伴發熱比較，利奈唑胺聯用亞胺培南西司他丁鈉與其臨床療效相似，但退熱起效時間快，且安全性更高。

[關鍵詞] 利奈唑胺；亞胺培南西司他丁鈉；萬古霉素；粒細胞缺乏伴發熱

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）05（b）-0125-03

[Abstract] Objective To evaluate the clinical curative effect and safety of linezolid and imipenem and cilastatin sodium in treatment of patients with hematonosis agranulocytosis with fever. Methods 107 cases of patients with hematonosis agranulocytosis with fever admitted and treated in our hospital from January 2013 to December 2016 were convenient selected and randomly divided into two groups， the group A with 53 cases were treated with linezolid and imipenem and cilastatin sodium， while the group B with 54 cases adopted the intravenous drip of vancomycin hydrochloride and imipenem and cilastatin sodium， and the clinical curative effect and safety were compared between the two groups. Results The differences in the total effective rate between the group A and group B were not statistically significant（75.5% vs 72.2%）（P>0.05）， and the difference in the incidence rate of adverse reactions of drugs between the group A and group B were statistically significant（3.77% vs 16. 67%）（P<0.05）， and the difference in the effective case defervescence time between the group A and group B was statistically significant[（1.8±0.3）d vs（3.5±0.8）d] （t=14.50， P<0.05）. Conclusion The clinical curative effect of linezolid and imipenem and cilastatin sodium in treatment of patients with hematonosis agranulocytosis with fever is similar to that of vancomycin hydrochloride and imipenem and cilastatin sodium， and the defervescence onset time is rapid and the safety is higher.

[Key words] Linezolid； Imipenem and cilastatin sodium； Vancomycin； Agranulocytosis with fever

中性粒細胞缺乏常見于血液病患者放化療后或原發性血液病[1]，患者感染往往以發熱為主要表現，且常因耐藥球菌的感染，而導致發熱時間的延長，一般單獨抗菌治療效果差且嚴重感染發生率高[2]，因此臨床上常考慮聯合用藥。萬古霉素常和碳青霉烯類藥物聯用治療該病，但藥物不良反應和藥物耐受性限制了其在臨床的應用[3]，利奈唑胺對耐萬古霉素腸球菌、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌均有較強的抗菌活性，且不良反應較小，不易產生耐藥，為優選該病治療方案，筆者方便選取2013年1月—2016年12月期間該院收治的107例血液病粒細胞缺乏伴感染患者，對接受萬古霉素注射劑或利奈唑胺注射劑治療的臨床療效及安全性進行評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院血液科收治的血液病中性粒細胞缺乏伴發熱使用亞胺培南西司他丁鈉治療的患者107例，所有患者均符合粒細胞缺乏癥的診斷標準[4]，且自愿配合相關治療。排除下列情況[5]：①肝腎功能檢查異常者；②對碳青酶烯類藥物、萬古霉素及利奈唑胺過敏者；③有精神系統異常、不能很好合作者；④已知病原菌為萬古霉素或利奈唑胺的耐藥菌；⑤懷孕或哺乳婦女。入選患者采用隨機、單盲、對照方法分為A、B兩組，分別接受利奈唑胺聯合亞胺培南西司他丁鈉、萬古霉素聯合亞胺培南西司他丁鈉治療，A組（n=53）男 29例，女 24 例， 年齡 17～72歲，中位年齡43歲，中性粒細計數（0.63±0.23）×109/L，B組（n=54）男 28例，女 26例， 年齡 16～75歲，中位年齡41歲，中性粒細計數（0.65±0.19）×109/L，兩組間年齡、性別及中性粒細胞計數上分布差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 給藥方法

A組采取利奈唑胺聯合亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注治療，利奈唑胺（H20110312）為1次/12 h，600 mg/次，亞胺培南西司他丁鈉（國藥準字J20080047）為1次/6 h，1 000 mg/次；B組采取萬古霉素聯合亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注治療，鹽酸萬古霉素（H20080356）為1 000 mg/次，1次/12 h，亞胺培南西司他丁鈉為1次/6 h，300 mg/次；所有患者均給予吸氧、補液以及營養支持等常規治療，連續治療2周。

1.3 觀察指標

觀察患者體溫、癥狀、體征變化，監測血、尿常規等。

1.4 療效判斷

臨床療效判斷按衛生部頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》分為4個等級，痊愈為癥狀、體征、實驗室檢查以及病原學檢查4項均恢復正常；顯效為病情明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常；進步為用藥后病情有所好轉，但不夠明顯；無效為用藥72 h后無明顯好轉或有所加重。（痊愈例數+顯效例數）/總例數=有效率。安全性評價根據患者主訴、體格檢查和實驗室檢查結果，將不良事件與藥物的關系按5級判斷，包括肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關，前三者記為不良反應。

1.5 統計方法

采取（x±s）表示計量資料，組間比較應用t檢驗，有效率比較采用χ2檢驗，以上數據均應用SPSS 19.0統計軟件包進行分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

A組總有效率為75.5%，B組為72.2%，差異無統計學意義（P>0.05），見表 1。

2.2 退熱時間比較

A、B兩組患者治療前后體溫差異無統計學意義（P > 0.05），見表2。A組有效病例退熱時間（1.8±0.3）d與B組（3.5±0.8）d比較，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 不良反應發生率比較

A、B兩組均有少數不良反應出現，主要為皮膚過敏，納差、惡心、腹瀉等消化系統癥狀及肝腎功能、血小板異常，A組不良反應發生率為3.77%（2/53）；B組不良反應發生率為16.67%（9/54），兩組間差異有統計學意義（χ2=1.88，P=0.03<0.05）。

3 討論

近年來，中性粒細胞缺乏相關感染的病死率可高達36%[6]，使用“廣譜、高效、足量”的抗生素治療已成為共識，萬古霉素作為經驗性治療G+球菌或耐藥G+球菌的首選藥物，常用于治療本病，但藥物不良反應和藥物耐受性限制了其在臨床的應用，目前利奈唑胺和碳青霉烯類藥物逐漸成為治療中性粒細胞缺乏伴發熱的首選藥物[7-8]，如王秀麗[9]等人在對蘇州大學附屬第一醫院血液科100例可疑革蘭陽性球菌感染的粒細胞缺乏患者的回顧性資料顯示，98例可評估患者使用利奈唑胺治療的總有效率為90.8%；該次研究結果顯示，采用利奈唑胺聯合亞胺培南西司他丁鈉組（A組）患者的治療有效率（75.5%）與采用鹽酸萬古霉素聯合亞胺培南西司他丁鈉組（B組）患者的（72.2%）差異無統計學意義（P>0.05）， 但在治療肺炎患者和皮膚軟組織感染患者的臨床療效上，前者優于后者；同時A組有效病例退熱時間（1.8±0.3）d明顯短于B組（3.5±0.8）d（P<0.05），可見利奈唑胺聯合亞胺培南西司他丁鈉起效更快，這可能與利奈唑胺在皮膚軟組織穿透性良好而萬古霉素在皮膚軟組織中穿透性較差有關。

同時，用藥安全性結果顯示，A組不良反應率（3.77%）明顯低于B組（16.67%），利奈唑胺聯合用藥時以胃腸道事件與血小板減少發生為主，而萬古霉素聯合用藥時以皮膚過敏和腎毒性為主。

綜上所述，在考慮聯合用藥時不僅要考慮其臨床療效，更要關注用藥的安全性問題，在治療血液病粒細胞缺乏伴發熱方面，利奈唑胺與其他藥物聯用時應警惕胃腸道事件和血小板減少事件的發生，多關注血象的變化，而使用萬古霉素聯合用藥時應注意皮膚過敏和腎功能不全事件的發生，避免與腎功能損傷的藥物合用，必要時做血藥濃度監測。

[參考文獻]

[1] 中華醫學會血液學分會，中國醫師協會血液科醫師分會.中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）[J]. 中華血液學雜志，2016，37（5）：353-359.

[2] 王婷， 李樹安， 張珍明，等.新型抗菌藥利奈唑胺的臨床應用研究進展[J]. 化工時刊，2014（7）： 34-37.

[3] 梁蓓蓓，倪文濤，王瑾，等.替考拉寧與萬古霉素治療革蘭氏陽性菌感染的臨床療效和安全性對比的Meta分析[J].中國臨床藥理學雜志，2017（2）：176-180.

[4] 黃曉軍.血液內科[M].3版.北京：中國醫藥科技出版社，2014：115-116.

[5] 夏翼， 林玲. 利奈唑胺治療重癥肺炎的臨床療效及安全性研究[J]. 飲食保健， 2017， 4（1）：71-72.

[6] 羅明霞， 劉文剛， 楊靜，等.中性粒細胞減少患者的感染預防及護理[J]. 中國醫學創新， 2012， 10（10）：62-63.

[7] Vural S， Erdem E， Gulec SG，et al. Imipenem-cilastatin Versus Piperacillin-tazobactam as monotherapy in febrile neutropenia[J]. Pediatrics International，2010，52（2）：262-267.

[8] 趙文艷， 張健. 利奈唑胺的血液系統毒性反應及其防治[J].藥物不良反應雜志， 2012， 14（5）：294-298.

[9] 王秀麗， 吳德沛， 孫愛寧，等. 血液病醫院感染病原菌特點及利奈唑胺在粒細胞缺乏感染治療中的應用[J].中華醫院感染學雜志，2010，20（11）：1589-1591.

（收稿日期：2017-02-09）