替米沙坦片仿制藥與原研藥質量差異研究

劉艷麗

（黑龍江珍寶島藥業股份有限公司）

摘 要：現在雖然在全世界范圍內社會都在進步，人們的生活水平都在提高，一些落后國家也相繼進入了現代化，但是仍然有很多人無法得到基本藥物的治療，在欠發達地區這個比重更高，例如在非洲就會達到半甚至更高。很多國家出于藥物普及和提高公眾購買力的考慮，已經仿制藥上市了。但是仿制藥的安全性和藥效一直都受到公眾的質疑，所以本文為了論述替米沙坦片的仿制藥和原研藥之間的質量差異而進行試驗。

關鍵詞：替米沙坦片；仿制藥；原研藥；質量差異

替米沙坦片本身是一種效果很強的血管抑制劑，針對一些高血壓的患者來說，由于自身存在心血管危險，在采用替米沙坦片進行治療之后，都能起到很好的舒張降壓的作用，并且很少產生不良反應。在針對糖尿病患者的治療中，起到很好的保護腎臟作用，讓患者的生活質量得到了很大的提高。其本身具有很強的親脂性，所以溶解性很低，容易解離。而其溶解性在不同酸堿度的水中差別非常大，具體可以概括為在3-9的ph值域內，幾乎沒有溶解性，但是在過高或者過低的ph值內，都急劇增大其溶解性。替米沙坦片這種藥物的型號有很多，按照晶型來進行劃分的話，分為三種晶型。

1 試驗的目的

在片劑含量和有關物質中分解出在四種不同ph值溶液內的溶解度，比較市面上的始終替米沙坦仿制品和原研藥之間的質量區別。

2 試驗的方法

2.1 關于替米沙坦片的分析方式

采用HPLC方式對溶液中的替米沙坦含量進行測定。為了實驗結果的準確性，我們配置了6份標準替米沙坦溶液來進行分析，然后分別添加百分之八十、百分之百、百分之一百二的溶液進行分析，每個樣品進行三份的操作。

2.2 測定含量

取出二十片替米沙坦片進行稱重，計算出平均每片的重量，之后經過粉碎研磨。稱出8毫克的藥品放置于70毫升的稀釋劑中，稀釋劑的成分為氫氧化鈉溶液，然后經過5分鐘超聲讓其完全溶解，之后靜置，觀看其刻度。之后取出溶液用過濾器濾過，采用HPLC方式針對溶液中的替米沙坦含量進行測定。

2.3 測定溶解度

把0.2克的替米沙坦粉末在1毫升的不同酸堿度溶液中進行融合之后進行攪拌，在37攝氏度的溫度下放置48小時，然后用濾膜進行過濾，采用HPLC方式測定其中的替米沙坦含量。

2.4 測定有關物質

稱取8毫克的替米沙坦粉末在8毫升的氫氧化鈉溶液中進行攪拌，然后用濾膜過濾之后采用HPLC方式進行分析。

2.5 研究溶出度

在方式上我么你參照2010年出版的中國藥典中所規定的溶出度測定方式。取6片替米沙坦片，然后投入37度的文都中進行每分鐘75周的脫氣介質中，之后進行濾膜過濾。過濾過程在三十秒之內完成。然后測定藥物濃度，計算隨時間變化的融入百分率。

3 結果

3.1 含量測定

替米沙坦測定的HPLC法，在0.04-0.16mg·mL濃度范圍內線性關系良好，重復性、回收率均滿足體外樣品定量測定要求。USP規定替米沙坦的平均含量為標示量的95%-110%，本研究所選替米沙坦片劑平均含量均符合要求。

3.2 溶解度測定

原研制劑和Generic 1、4和7的替米沙坦在水和pH7.5介質中溶解性很好，Generic 3在這兩種介質中溶解度也較高。原研制劑和仿制制劑在ph1.2的介質中溶出稍好，而pH4.5介質中溶解度均較差。

3.3 有關物質的測定

Generic 1在本實驗條件含有最多種類的有關物質，其次是Generic 9， 5和4，Generic 2.3和6含有關物質的種類最少。USP規定替米沙坦片中單個雜質含量不應超過0.2%，依據此標準Generic 8有2個雜質超標，Generic4， 9和10各有一個雜質超標。原研制劑在所有制劑中總雜質含量最少，其次是Generic 2和6。而Generic 9雜質總含量最多，其次是Generic 8和10。

3.4 溶出度

3.4.1 測定波長的選擇。采用不同pH值介質（分別為1.2、4.5、7.5和水）配制替米沙坦標準溶液，在200-400 nm波長范圍內進行紫外掃描。選擇最大吸收波長為測定波長。結果顯示pHl.2， pH4.5、水和pH7.5介質中的檢測波長分別為291 nm、297nm， 296nm和296nm。

3.4.2 在pH7.5溶出介質中的溶出曲線。4個仿制制劑在此介質中溶出差，60min內替米沙坦累積溶出量小于20%，遠低于USP規定的片劑溶出度要求。其余7個仿制制劑溶出效果好，在30min內的累積溶出量均達到80%以上。

3.4.3 在水中的溶出曲線6個仿制制劑和原研制劑在30min內累積溶出量均達到75%以上。在pH7.5溶出差的4個仿制制劑在此介質中溶解性也較差，60min內的累積溶出量不足10%。

3.4.4 在pH4.5溶出介質中的溶出曲線。原研制劑和仿制制劑在此種介質中的累積溶出量均較少，可能與替米沙坦在此介質中的溶解度很小相關。只有3個制劑的釋放量超過50%，Generic1在此介質中的溶出較其他制劑好，此外有4個仿制制劑的溶出量低于定量下限，故未能繪制溶出曲線。

3.5 溶出相似度比較

在pH7.5和pH4.5溶出介質中，只有Generic 3和Generic 8與原研制劑的溶出度相似。Generic 1， 4和7在水和pH 1.2溶出介質中與原研制劑的溶出度相似。本研究所選的10個替米沙坦仿制制劑無一種制劑在四種溶出介質中的溶出度均與原研制劑相似。

4 討論

某種程度上來說，藥物在體內進行治療的效果可以通過在體外的質量反映的。但當前的問題是所有藥物的含量雖然都處于規定范圍的區間以內，但有些制劑在溶解率上存在問題，溶出性較差。藥物的生物利用度一般來說就是由藥物的溶解度和溶解速率來進行決定的。如果溶出率較差，那么藥效就較差了。其中四種仿制藥經過實驗證明在ph值域接近7的時候具有較差的溶出度和溶解度。正常來說，人的胃酸pH值大約為1，所以藥物在人體中的吸收情況可以通過在ph值為1.2的溶液中濟寧測定。在小鼠試驗中，替米沙坦片吸收情況不好，食物越多，吸收量就越低。

藥物本身在穩定性上就存在差異，這也影響到藥物的溶出度，如果藥品在儲存的時候出現了溫度和濕度的差異的時候，就更會導致藥品穩定性的改變，這樣藥物的溶出度就會受到改變。如果制劑沒有妥善包裝，氣候中的濕度較高，也會造成負面影響。

根據一些報道可以總結出來，很多便宜、質量低的藥物存在很多雜志，這也影響到了要續愛的發揮。另外，生產水平的低下也讓仿制藥品具有較多的雜質。有很多環節都能導致雜質的出現，比如原材料可能產生雜質、合成過程中可能會出現殘留的溶劑而形成雜質，在包裝環節可能也會摻進雜質。這些過程疏于加工工藝方面，所以沒辦法通過試驗來進行體現。如果制藥企業沒有遵守相應的規范進行生產，藥物在制備中原材料和輔料都沒有達到相應的級別，也會造成藥效的降低和減弱。

本次研究仍然具有一定程度的局限性，首先體外溶出度不能完全將體內利用度很好地反應出來，有些藥物存在體外溶出較好但是體內藥效較差的情況，所以有待于對其進行生物利用度方面的研究。總體看來這些仿制藥品的質量達到了藥店方面的標準，但有些品牌存在著雜質過多的情況，這就需要相關企業進行嚴格的質量控制，才能夠將藥品質量進一步提升。

參考文獻

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