WHO 2016中樞神經系統腫瘤分類概述

張鵬幸，劉 楠，劉波延，涂艷陽

（1第四軍醫大學唐都醫院實驗外科，陜西 西安 710038；2西安市鐵一中學，陜西 西安 710054）

WHO 2016中樞神經系統腫瘤分類概述

張鵬幸1，劉 楠1，劉波延2，涂艷陽1

（1第四軍醫大學唐都醫院實驗外科，陜西 西安 710038；2西安市鐵一中學，陜西 西安 710054）

隨著對常見或罕見腫瘤發生的遺傳學基礎逐步闡明，主要以形態學概念作為定義標準的WHO 2007分類已經受到嚴峻挑戰．病理學家通過結合組織病理學和分子特征，在WHO 2016中樞神經系統腫瘤分類中增加了部分新認識的腫瘤實體和變體，刪除了部分腫瘤類型或診斷術語，對某些腫瘤的診斷、分級及分型進行了修訂．WHO腫瘤分級從2007版過渡到新的WHO 2016版的過程中臨床神經病理學家接受挑戰的同時，也通過很多新的診斷方法增加了對腦腫瘤的認識，新版的WHO 2016分類可能是從最早的WHO 1979分類標準以來變化最大的，因此，需要所有神經腫瘤領域的專家對這一新概念能有更充分的認識及理解．本文主要通過對WHO 2016中樞神經系統腫瘤分類進行解讀，希望WHO 2016中樞神經系統腫瘤分類系統能使臨床、實驗室研究和流行病學的研究更便利，并且改善腦腫瘤患者的生存．

WHO 2016中樞神經系統腫瘤分類；組織病理學；分子特征

0 引言

過去的一個世紀中，腦腫瘤的分類在很大程度上基于腫瘤組織學發生的概念，腫瘤根據微觀中的相似和不同之處來假定其細胞起源和分化水平．這些組織學的特征主要依賴于光學顯微鏡下HE染色，免疫組織化學染色顯示相關蛋白質和部分超微結構特征［1］．雖然腦腫瘤的分類目前仍在很大程度上依賴于組織學檢查，但近20年來，部分腦腫瘤的遺傳學發生基礎已被闡明，這些都有助于對腫瘤的分類［2］．一些基因改變在2007版中已經熟知，但是當時并沒有認為這些變化可能會用來定義特定的病變，不過，它們還是在傳統組織學為基礎的分類下提供了預后或預測數據．

2016世界衛生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經系統（central nervous system，CNS）腫瘤分類是在2007版本的概念和實踐上的進一步推進．新的WHO CNS分類系統首次針對大多數腫瘤在組織學分型基礎上增加了分子分型來分類，從而建立了分子時代CNS腫瘤診斷的新概念［3］．本文首先對WHO CNS分類進行了概述，并著重闡述了WHO 2016分類的修改以及新列出的腫瘤實體．2016 CNS WHO分類主要在彌漫型膠質瘤、髓母細胞瘤和其它胚胎性腫瘤中進行了重分類，包含了結合組織學和分子學特征的新名稱定義原則．2016版增加了部分新的腫瘤，刪除了部分不再與診斷和生物學相關的名稱、變化和形式等．其它需要指出的變化還包括在非典型性腦膜瘤中增加腦組織侵犯作為一個診斷標準，在新的單獨神經纖維瘤／血管外皮細胞瘤聯合體中引入了軟組織類型分級系統，這種分型系統不同于其它CNS分型系統［3］．總之，希望通過對2016 CNS WHO分類系統進行深入解讀能使臨床、實驗室研究和流行病學的研究更便利，并且改善腦腫瘤患者的生存質量．

1 WHO中樞神經系統腫瘤分類概況

1．1 腫瘤分類的發展 關于腦腫瘤分類的第一份報告由病理學家Rudolf Virchow在1863年首次出版［4］．1926年，Cushing和Bailey提出了沿用至今的腫瘤實體的絕大多數術語［5］．此外，這些學者介紹了關于發育中的大腦和不同類型的腦腫瘤之間的潛在關系的第一個理論．在1949年，Kernohan及其同事提出了一個完全不同的腦腫瘤分類概念［6］．該分類概念顯著減少了腦腫瘤實體的數量，并首次引入了腫瘤分級的概念．基于世衛組織的腦腫瘤分類首先由Zülch及其同事于1979年提出并出版［7］，基本上沿用了Cush?ing和Bailey的術語，并將其與Kernohan的分級概念相結合．1988年，Daumas?Duport和Scheithauer出版了另外一種腦腫瘤分級系統，被稱為St Anne?Mayo分級方案，在接下來的幾年中得到學術界一定的認可［8］．WHO分類的第二版于1993年出版［9］，第三版和第四版分別于2000年［10］和2007年發布［1］．

隨著對常見或罕見腫瘤發生的遺傳學基礎逐步闡明，主要以形態學概念作為定義標準的WHO 2007分類已經受到嚴峻挑戰．2014年，在荷蘭哈勒姆舉行的國際神經病理聯合會議建立了將分子病理結果加入腦腫瘤診斷的指南，并通過了2007版中樞神經系統腫瘤分類修訂的流程［11］．2016年，WHO在20個國家117名研究者的工作基礎上，采納了多名神經病理和神經腫瘤專家的意見，在2007版的基礎上首次對大多數腦腫瘤增加了分子分型．2016 WHO中樞神經系統腫瘤分類還增加了部分新認識的腫瘤，刪除了部分腫瘤類型或診斷術語，對某些腫瘤的診斷、分級及分型進行了修訂［3］．雖然該分類官方僅定義為2007第4版的修訂版，但在腫瘤分類方法上具有突破性進展．

1．2 WHO腫瘤分類命名法 結合組織病理學和分子特征的診斷需要盡可能使用標準化的診斷術語．總的來說，WHO 2016 CNS標準參照血液／淋巴系統診斷體系．CNS診斷包含組織病理診斷加基因特征，如：彌漫星形細胞瘤?IDH突變和髓母細胞瘤?WNT激活型．具有超過一個表型者，在名稱中加上表型：少突膠質細胞瘤?IDH突變和1p／19q聯合缺失．如果腫瘤缺乏基因突變，則描述為野生型，如膠質母細胞瘤?IDH野生型［12］．值得注意的是在WHO 2016腫瘤分類中引入術語NOS（not otherwise specified），應用于①材料不可測試（例如，DNA降解）；②局部神經?病理實驗室不能進行所需的檢測（例如，1p／19q FISH分析不成立）；③特定腫瘤實體僅由特定分子的改變定義，但不能被檢測到［例如，C19MC?陰性多層細胞菊型團的胚胎性腫瘤（embryonal tumor with multilay?ered rosettes，ETMR），NOS］．NOS并不是限定一個整體，而是指不能分類進入任何限定的腫瘤分類組中．因此，NOS分類代表一類我們沒有足夠的病理學、基因學和臨床特征的診斷，需要進一步的研究來細化其分類［13］．

對于格式和字體．斜體字被用來指示基因符號（如ATRX），但是不包括基因家族（IDH，H3）．最后，WHO分級用羅馬字（Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ）而不是阿拉伯數字（1，2，3，4）．

2 WHO 2016腫瘤分類的原則和挑戰

在對最新提出的WHO 2016分類［3］的各種討論中，WHO分類專家的焦點主要聚集在：首先有學者反對目前WHO的分級模式的觀點．其依據為舊的Zülch WHO等級概念是基于患者接受完全切除術后不做任何額外治療的生存時間進行等級劃分的［7］，而放射和／或化療被認為是時下大多數惡性腦腫瘤的標準治療程序，導致根據Zülch的概念進行生存分析的臨床數據的可用性受到顯著限制．然而，這種針對腦腫瘤分級的基礎之一的一般評判并未被深究．其次是WHO 2016腫瘤分類中納入非組織信息的問題．比如僅根據在顯微鏡下已知的形態特征及其常見放射學特征（包括MRI上的對比度增強）來定義纖維性星形細胞瘤［13］．最后也是最主要爭論點是將分子病理學納入WHO 2016腫瘤分類中，這也是出現以下三種問題需要做的：①如果分子檢測不可行；②如果組織學和遺傳學不一致（例如，1p／19q聯合缺失的彌漫性星形細胞瘤）；③如果必須定義特異性測定（例如，用于1p／19q分析的FISH）［13］．

根據在血液病理學中的成功案例［14］，Louis提出在腦腫瘤分類中納入分層診斷（layered diagnosis）的概念，將組織學與分子病理學結合起來［2］．這個概念得到哈萊姆共識會議專家的批準［11］，并應用于WHO腦腫瘤分類修訂版第四版［3］：第一層為綜合診斷，第二層為組織學診斷，第三層為WHO等級，第四層為分子信息．分層診斷的概念主要應用了頂部層，層1用于最終的綜合診斷，僅適用于所有低層的信息可用的情況．層2包括組織學分類（例如毛細血管與少突膠質細胞瘤），層3 WHO分級（例如，WHOⅡ級與Ⅲ級）和第4層分子特征（例如IDH?突變，1p／19q聯合缺失）．在分層診斷這個純粹的概念中，神經病理學家允許在沒有分子數據的情況下僅做出層2和／或3診斷，并提出這是一個不完整的綜合層1診斷．

針對分子標記物納入WHO腫瘤分類的爭論點主要是如此先進和昂貴的試驗在發展中國家的可行性問題．然而淋巴瘤和白血病的WHO分類已經表明應用WHO定義的分子標記物對腫瘤實體進行定義的可行性，并被廣泛認知接受［14］．負責修訂第四版WHO腦腫瘤分類的專家討論并最終核準了一些分子測試的標準和規則．首先，他們沒有定義分子測試的特定試驗．例如，通過FISH、LOH標記物、陣列CGH或其他當地可用技術對1p／19q分析都是許可的．其次，主要是試圖定義分子實體來避免基于DNA的測定，特別是當分子或替代抗體可進入細胞（例如，檢測H3．3K27M蛋白突變的抗體作為潛在的H3F3A K27M突變的替代標記）［3］．

3 WHO 2016腦腫瘤分類的修訂

本節主要解讀WHO 2016分類［3］中的修改以及新列出的腫瘤實體，涉及修訂的組別包括：彌漫性浸潤膠質瘤（diffusely infiltrating gliomas）、其他星形細胞瘤、室管膜瘤（ependymomomas）、神經元和混合神經元膠 質 瘤 （neuronaland mixed neuronal?glial tumors）、胚胎腫瘤（embryonal tumors）、周圍神經腫瘤（tumor of the peripheral nerves）以及腦膜瘤（meningiomas）．

3．1 彌漫性浸潤膠質瘤 這類腦腫瘤主要包括少突神經膠質瘤（oligodendrogliomas）、彌漫性浸潤星形細胞瘤（diffusely infiltrating astrocytomas）、膠質母細胞瘤（glioblastomas）、彌漫性中線膠質瘤?H3 K27M?突變（diffuse midline glioma，H3 K27M?mut）組成．自從WHO 2007分類出版之后，尋找不同重要的分子特征大大改善了對這些腫瘤的基因層面的理解．尤其是在這些腫瘤中對 IDH1和 IDH2高頻突變的識別［15－16］顯著影響了對它們的定義，進而導致在最新的WHO 2016分類中對這些腫瘤實體的重新定義［3］．

根據WHO 2016 CNS腫瘤分類，少突神經膠質瘤被定義為是伴有IDH突變和1p／19q聯合缺失的彌漫性浸潤膠質瘤．對于少突膠質細胞瘤的診斷，目前要求通過對基因IDH1和IDH2進行測序來確定IDH狀態，以防腫瘤不表達突變的IDH1 R132H蛋白．少突神經膠質瘤NOS被定義為是IDH和1p／19q狀態無法測定或測定失敗［3］．關于少突神經膠質瘤的一個未解決問題是其分級的預后相關性．在依據IDH突變分層后，三項回顧性研究未能觀察到少突膠質細胞瘤WHOⅡ級患者與間變性少突神經膠質瘤WHOⅢ級患者之間的存活率的顯著差異［17－19］．同樣的TCGA數據未能鑒定出僅在間變性少突膠質細胞瘤中出現的遺傳標記，從而也引起了對組織學驅動的分級概念的質疑［20］．然而，由于缺乏前瞻性試驗，這種分級問題僅被提及但不適用于在目前的WHO腦腫瘤分類中整合Ⅱ級和Ⅲ型少突膠質細胞瘤．

彌漫性浸潤星形細胞瘤也會根據存在（大多數情況）或不存在IDH突變進行遺傳上的定義．與少突神經膠質瘤不同的是仍然需要進行星形細胞表型診斷，而相似之處是如果IDH1 R132H免疫組化為陰性，則必須執行IDH1和IDH2測序，只有在無法確定IDH狀態的情況下才允許使用NOS［3］．在遺傳學上，經典的彌漫性浸潤星形細胞瘤IDH?突變幾乎在所有病例中都伴有TP53改變（主要是突變）以及在大部分病理中出現ATRX突變［17，20］．關于星形細胞瘤分級的預后意義，類似于具有IDH?突變狀態的少突膠質細胞瘤中提到的，且IDH分層后星形細胞瘤中喪失預后意義也有報道［17－18，21－22］．

表1 彌漫性浸潤膠質瘤的分組中新的腫瘤實體、變體概要

與其他彌漫性浸潤膠質瘤相一致，膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）現在也是根據 IDH狀態定義的［3］．然而，GBM中發生de?novo的IDH突變頻率只有5%左右［15］．因此，在IDH1 R132H的IHC結果為陰性的情況下，僅在患者年齡小于55歲時和患者病史中存在低度病變才推薦進一步的IDH1和IDH2測序．GBM的其他遺傳和預后相關特征不納入新的WHO版本中，例如 MGMT啟動子甲基化［23］或H3F3A G34突變體［24］．WHO 2007年分類［1］中關于GBM的一些組織學變體和模式現已被某些其他類型替代，其中具有少突膠質細胞瘤特征的膠質母細胞瘤模式因大量研究報告表明其定義標準不太準確，而被最新發布的WHO分類刪除．

作為一個完整的新實體，彌漫性中線神經膠質瘤WHOⅣ級K27M?mut已經在新的WHO 2016分類中建立［3］．該實體在彌漫性浸潤性膠質瘤伴有大量星形細胞分化的情況下，主要是通過基因編碼的組蛋白H3．3（H3F3A）、H3．1（HIST1H3B）和H3．2（HIST1H3C）的K27M突變進行分子定義，這些腫瘤中約80%攜帶H3F3A突變體，20%攜帶 HIST1H3B突變，而HIST1H3C突變極少發生［25］．根據分子病理學結合組織病理學的規則，這些腫瘤的H3突變體的檢測優于形態學外觀，甚至可以預測低度病變［26］，并執行WHOⅣ級的分配．彌漫性中線神經膠質瘤H3 K27M?mut在所有中線CNS室中從間腦開始到脊髓生長．由于可以使用H3．3 K27M突變的蛋白抗體［27］，因此HIST1H3B突變只需進行基因檢測．

值得注意的是，兩種彌漫型星形細胞瘤的變種：原漿型星形膠質細胞瘤和纖維型星形膠質細胞瘤已從WHO分類中刪除．前者由于診斷定義含糊、使用不多，且具有該型組織學表現的腫瘤往往表現為其它更精細的病變；而后者診斷幾乎與所有標準彌漫型星形細胞瘤重疊．此外，大腦神經膠質瘤病（gliomatosis cerebri）作為一種獨立的變體也從WHO 2016分類中刪除，它在多種膠質瘤（如IDH突變的星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤以及IDH野生型的膠質母細胞瘤）中作為一種生長模式存在［3］．

3．2 其他星形細胞瘤 除了上述的星形膠質瘤外，還有毛細胞星形細胞瘤WHOⅠ級、毛細胞粘液樣星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤WHOⅠ級、多形性黃瘤細胞瘤WHOⅡ級、間變性多形性黃瘤細胞瘤WHOⅢ級（斜體標注為修訂實體／變體）［3］．在本組中修訂的部分為：①WHO專家們決定不再為特定類別的星形細胞瘤分配特定的等級［3］．因為在之前的WHO 2007分類中，毛細胞粘液樣星形細胞瘤被定義為WHOⅡ級［1］．然而在分類后的幾年中，明顯發現毛細胞星形細胞瘤與毛細胞粘液樣星形細胞瘤具有廣泛的組織學和遺傳重疊，且在后者的疾病過程中發現毛細胞和毛細胞粘液樣特征并不穩定，并會在一定時間后成熟轉變為前者［28］．②間變性多形性黃瘤細胞瘤WHOⅢ級（PXAⅢ）作為一種新的腫瘤實體已被納入新的WHO 2016年分類［3］．其定義參照多形性黃瘤細胞瘤WHOⅡ（PXAⅡ），只要求在十個HPF下有五個或更多的視野顯示出有絲分裂現象．但是由于可能出現壞死且其生物學意義尚不清楚，因此并未被進一步探討．PXAⅢ中的BRAF V600E突變發生率低于PXAⅡ［29－30］．PXAⅢ患者的生存率低于PXAⅡ患者，但總體生存率比普通GBM患者更長［29］．③刪除了腦膠質瘤實體．這是由于有報道顯示腦膠質瘤腫瘤的遺傳特征與其他彌漫性浸潤膠質瘤相同［31］．然而未有其他相似報道提出腦膠質瘤病灶確實是彌漫性浸潤性腦腫瘤的個體實體［32］．總之，腦膠質瘤病目前被理解為影響至少三個腦葉的普通彌漫性浸潤神經膠質瘤．

3．3 室管膜瘤 WHO 2016年藍皮書中關于室管膜瘤只在WHO 2007分類［1］的基礎上做了些許修改［2］．該組包括：室管膜下瘤WHOⅠ級、粘液性乳頭狀室管膜瘤WHOⅠ級、室管膜瘤WHOⅡ級、乳頭狀室管膜瘤WHOⅡ級、透明細胞室管膜腺瘤WHOⅡ級、伸長細胞型室管膜腺瘤WHOⅡ級、室間膜瘤，RELA融合陽性WHOⅡ級、間變性室管膜WHOⅢ級以及間變性室管膜瘤，RELA融合陽性WHOⅢ級（斜體標注為修訂實體／變體）．

不同的研究已經證明基于組織學的分類和分級標準的限度，特別是對于后顱窩的兒科室管膜瘤［33－34］．過去幾年已經根據分子分類建立了組A：后顱窩兒科室間隔瘤更好的預后，組B：具有對后顱窩兒科室間隔瘤的不良預后［35］．關于上層室管膜瘤，已經鑒定出預后較差的RELA融合的室管膜瘤和預后更好的YAP1融合的室管膜瘤［36］．然而，在大多數情況下，缺少識別這些亞組的簡單分子標記和試驗．因此，WHO專家承認目前觀念的確定性限制并最終決定不修改以前對室管膜瘤的分類和分級．

唯一由基因定義的室管膜瘤亞型是室管膜瘤?RELA融合基因陽性，包括大多數兒科室管膜瘤及小部分成年患者在該特定位置的腫瘤．其分子機制是編碼 NF?κB信號的重要效應物的 RELA基因與C11orf95基因融合，導致NF?κB通路的激活［37］．與非RELA融合腫瘤的標準一致，RELA融合的室管膜分級被定義為WHOⅡ級和間變性WHOⅢ級腫瘤．定義這種新的RELA融合室管膜實體的原因是分子替代抗體L1CAM僅在這種室管膜瘤中才顯示陽性結合［37］．作為診斷替代方案，可以應用FISH斷裂探針來檢測 RELA?C11orf95融合［37］，但目前沒有商業FISH探針可用．

3．4 神經元和混合神經元膠質瘤 在神經元和膠質神經元腫瘤的類別中僅做了微小的修改［3］．該組包括：發育不良神經上皮腫瘤WHOⅠ級、神經束細胞瘤WHOⅠ級、神經膠質瘤WHOⅠ級、間變性神經膠質瘤WHOⅢ級、發育不良的小腦神經束細胞瘤（L her?mitte?Duclos）WHOⅠ級、脫發性嬰幼兒星形細胞瘤和神經膠質瘤WHOⅠ級、乳頭狀膠質神經元腫瘤WHOⅠ級、菊型膠質神經元腫瘤WHOⅠ級、彌漫性腦膜炎膠質神經元腫瘤WHOⅠ級、中樞神經細胞瘤WHOⅡ級、室間神經細胞瘤WHOⅡ級、小兒腹膜細胞瘤WHOⅠ級以及副神經節瘤WHOⅠ級（斜體標注為修訂實體／變體）．

該類別主要修訂的是針對菊型膠質神經元腫瘤WHOⅠ級（rosette?forming glioneuronal tumors，RGNT）和神經細胞瘤WHOⅡ級．神經細胞瘤目前是通過缺乏IDH突變定義的．而RGNT目前已從腫瘤名稱中刪除“第四腦室”的屬性［3］．

3．5 胚胎源性腫瘤 髓母細胞瘤（medulloblastoma，MB）是最常見的胚胎腫瘤實體．髓母細胞瘤的分型由于聯合組織學和分子分型在WHO 2016分類中發生了顯著變化．CNS PNET術語現已在新分類中被完全刪除，WHOⅣ級分配到所有胚胎源性腫瘤［3］．其主要分類見表2．

表2 胚胎源性腫瘤分類

依據表達譜或全基因組甲基化分析的分子分類已經將MB分為四組：WNT活化的、SHH激活的、組3 MB和組4 MB．這四組均已表現出獨特的臨床過程：WNT活化的MB患者通常具有低風險腫瘤；TP53未突變的SHH活化MB的患者具有標準風險，具有TP53突變的SHH激活的MB患者則被定義為高危人群；在標準風險組中也考慮了3組MB和4組MB（具有完整染色體11）的患者，11號染色體損傷的組4 MB的患者具有低風險腫瘤［3］．這就表明組織病理學變異和分子組之間存在一定的重疊：WNT活化的MBs通常具有典型表型，SHH活化的TP53?wt腫瘤通常顯示出結締組織／廣泛的結節性表型，并且SHH活化的TP53?突變體經常呈現巨細胞／間變性外觀以及組3 MB［38－39］．在基于組織病理學和分子病理學兩種證據的風險分層概念的這一設置中，WHO專家組決定認可遺傳定義成神經管細胞瘤和組織學定義成神經管細胞瘤兩種策略，并鼓勵神經病理學家同時使用這兩種分類方法．

根據組織學分類現列出了四種MB變體：經典、均勻／結節、廣泛結節性和巨細胞／間變性MB［3］．最后一種變體以前被定義為兩種不同的類型：巨細胞MB和間變MB［1］．然而，在新分類中這兩種變體已經融合在一起，因為它們在同一腫瘤中都顯示出巨細胞和間變特征．WHO專家根據遺傳定義的MB變體分為三組：WNT活化、SHH激活和非WNT／非SHH MB．非WNT／非SHH組包括上述作為變體的組3和4，并且約占所有MB的60%．目前還未定義MB分子分類的診斷測定方法，WHO專家組建議進行表達譜或甲基化分析鑒定組3和組4 MB腫瘤，然而區分這兩組的常規測定法并未被廣泛使用．基于大多神經病理學機構中這種高通量平臺的可用性受限的問題，現已提出了三種替代抗體用于分子分類：核β?連環蛋白＋、GAB1?和YAP1＋用于WNT?活化的MB；核β?連環蛋白、GAB1＋和YAP1＋用于SHH活化MB；核β?連環蛋白、GAB1?和YAP1?用于非WNT／非SHH MB［40］．如果組織學和基因分類均不確定，則應將腫瘤納入成神經管細胞瘤NOS的診斷．

WHO專家組通過遺傳定義將非典型的類畸形／橫紋肌瘤（AT／RT）WHOⅣ級定義為具有INI1缺失（非常頻繁）或BRG1缺失（非常罕見）的腫瘤［3］．通過分子定義的另外一個新的實體是多層細胞菊型團的胚胎性腫瘤，C19MC改變Ⅳ級（embryonal tumor with multilayered rosettes，C19MC?altered gradeⅣ，ETMR），該腫瘤具有在C19MC區域19q13．42上編碼microRNA簇的的典型擴增，并包括前面的內皮母細胞瘤和部分上皮細胞瘤［41－43］；若出現形態上如 ET?ANTR或室管母細胞瘤，但沒有顯示C19MC擴增或不能進行測試，則應將其命名為多層細胞菊型團的胚胎性腫瘤NOS．CNS胚胎性腫瘤WHOⅣ級仍然包括剩余的前CNS PNET實體：髓質上皮瘤、CNS神經母細胞瘤、CNS神經節細胞瘤以及作為新實體的CNS胚胎腫瘤NOS．最后一個實體基本上是那些分化不良的胚胎贅生物的一些“廢物筐”（wastebasket），伴有GFAP和神經元標記物的局部表達，但在任何其他胚胎實體中既不適合形態學分析也不適合遺傳分類．具備髓質上皮瘤的組織學模式但不具有C19MC擴增的腫瘤不應被納入ETMR，NOS［3］．

3．6 周圍神經腫瘤 該類別主要包括［3］：神經鞘瘤WHOⅠ級、細胞神經鞘瘤WHOⅠ級、叢狀神經鞘瘤WHOⅠ級、黑素瘤神經鞘瘤、神經纖維瘤WHO級Ⅰ、非典型神經纖維瘤WHOⅠ級、叢狀神經纖維瘤WHO級Ⅰ、神經束膜瘤WHOⅠ級、混合神經鞘瘤WHO級Ⅰ級、惡性周圍神經鞘腫瘤、上皮激素MPNST、MPNST與神經束膜分化（斜體標注為修訂實體／變體）．

因有研究結果顯示約10%的黑素瘤神經鞘瘤患者呈現惡性臨床病程［44］，故將黑素瘤神經鞘瘤列為獨立實體；另一個新實體是混合神經鞘瘤WHOⅠ級，其顯示神經鞘瘤、神經纖維瘤和神經束膜細胞瘤的組合分化模式．在WHO 2007年分類中，惡性周圍神經鞘腫瘤 （malignant perpheral nerve sheath tumor，MPNST）列出了WHOⅡ級、Ⅲ級和Ⅳ級［1］．前WHO分級標準是根據法國國際紅十字國際委員會（FN?CLCC）制度［45］制定的．然而由于缺乏MPNST關于特定臨床過程預后的分級標準的臨床研究評估，經修訂的第四版已經刪除了MPSNT分級［3］．

3．7 腦膜瘤 該組主要分為：上皮型腦膜瘤WHOⅠ級、纖維性腦膜瘤WHOⅠ級、過渡性腦膜瘤WHOⅠ級、砂粒體型腦膜瘤WHOⅠ級、血管性腦膜瘤WHOⅠ級、微囊性腦膜瘤WHOⅠ級、分泌性腦膜瘤WHOⅠ級、淋巴漿細胞豐富腦膜瘤WHOⅠ級、化生腦膜瘤WHOⅠ級、脊索樣腦膜瘤Ⅱ級、透明細胞腦膜瘤WHOⅡ級、非典型腦膜瘤WHOⅡ級、乳頭狀腦膜瘤WHOⅢ級、橫紋腦膜瘤WHOⅢ級以及間變（惡性）腦膜瘤WHOⅢ級（斜體標注為修訂實體／變體）．在腦膜瘤分類和分級領域，除了腦組織侵犯腦膜瘤的預后價值之外幾乎沒有任何改變［3］．

4 討論

修訂后的第四版中樞神經系統腫瘤的WHO分類是小兒和成人神經腫瘤學的一大進步．目前，納入分子信息后，對腦腫瘤的分類有一個更加精確的認識．同時，患者群體也可以有個更好的分類，從而更利于進行臨床試驗研究，使得新的治療方案可以更加安全有效．另外一方面，腫瘤分子的定義也對一些神經腫瘤中常用和所謂的傳統概念提出了一定挑戰．從WHO 2007到WHO 2016分類，對腦腫瘤遺傳學知識的認識發生了明顯的改變．但是，一些腫瘤仍然丟失了一個更好的基因分類概念，然而，對于其他腫瘤來說，也需要更加完善的基因分類，但是目前仍無簡單的檢測方法．自WHO 2016分類定稿后，有關其他腫瘤的重要數據已經被報道．在許多情況下，我們有好的有關分類的遺傳標記物，但是仍缺乏輔助分級的遺傳標記物［1，3，12－13］．CNS腫瘤分類中“整合”表型和基因型參數的方法在客觀性上提高了一個水平．這種客觀性的增加有助于增加診斷的均質性，出現更準確的定義，最終實現更準確的診斷并改善患者的管理，提高診療的精確性［11］．不過，這將會出現一大部分不符合這些限定性高的診斷群體，這部分群體需要進一步的研究和新的分類標準．更改包含基因型的診斷依據可能會給病理檢測和報告帶來挑戰．這些挑戰包括：基因分型或替代基因分型檢測的可用性和選擇；沒有能力達到分子技術或免疫組化技術的單位獲得結果的途徑；“整合”診斷的標準格式［11－12］．盡管如此，聯合表型和基因型的診斷方式在一些大的中心實現，伴隨著更多的免疫組化替代分子基因方法的逐步發展，在不久的將來，這部分挑戰將被很容易的克服．總而言之，新版的WHO 2016分類將被視為治療腦腫瘤患者的巨大進步．

［1］Louis DN，Ohgaki H，Wiestler OD，et al．World Health Organization histological classification of tumours of the central nervous system［M］．IARC Press；International Agency for Research on Cancer，Lyon，2007．［2］Louis DN．The next step in brain tumor classification：“Let us now praise famous men”… or molecules［J］？Acta Neuropathol，2012，124（6）：761－762．

［3］Louis DN，Ohgaki H，Wiestler OD，et al．WHO classification and grading of tumours of the central nervous system［M］．IARC Press；International Agency for Research on Cancer，Lyon，2016．

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The World Health Organization 2016 classifi?cation of central nervous system tumors

ZHANG Peng?Xing1，LIU Nan1，LIU Bo?Yan2，TU Yan?Yang11Department of Experimental Surgery，Tangdu Hospital，Fourth Military Medical University，Xi'an 710038，China；2Xi'an Tie Yi High School，Xi'an 710054，China

Studies over the past decades have clarified the genetic basis of tumorigenesis in common and some rare brain tumor enti?ties，and the WHO 2007 classification，which mainly based on morphological concepts，has been severely challenged．In the WHO 2016，pathologists have added newly recognized neoplasms and deleted some entities，variants and patterns that no longer have diagnostic and／or biological relevance through combined analysis of histopathology and molecular characteristics．In sum?mary，while neuropathologists have now encountered various chal?lenges in the transition from the previous WHO 2007 to the new WHO 2016 classification of brain tumors，new diagnosis methods also allows neurooncologists to gain a clearer and improved under?standing of brain tumors．The new WHO 2016 classification presumably contains the largest number of modifications since the initial classification of WHO 1979 and thereby forces all profes?sionals in the field of neurooncology to comprehensively under?stand the new concepts．It is believed that the WHO 2016 CNS classification system will enable clinical，laboratory and epidemio?logical studies to be conducted more conveniently and thus improve the survival of brain tumor patients．

WHO 2016 classification of central nervous system tumors；histopathology；molecular characteristics

2095?6894（2017）06?09?07

R73

A

2017－05－04；接受日期：2017－05－18

國家自然科學基金（81572983）；陜西省社會發展科技攻關項目 （2015SF027）；唐 都 醫 院 創 新 發 展 基 金 資 助 項 目（2016JCYJ013）

張鵬幸．碩士．E?mail：498163225＠qq．com

涂艷陽．博士，副教授，副主任醫師．E?mail：tu．fmmu＠gmail．com