99Tc-MDP靜脈滴注聯合雷公藤多苷、來氟米特口服治療類風濕關節炎效果觀察

張瑩，周小莉，戴敏，魏良綱，曹春輝

(重慶市中醫院，重慶 400021)

99Tc-MDP靜脈滴注聯合雷公藤多苷、來氟米特口服治療類風濕關節炎效果觀察

張瑩，周小莉，戴敏，魏良綱，曹春輝

(重慶市中醫院，重慶 400021)

目的 觀察99Tc-MDP靜脈滴注聯合雷公藤多苷、來氟米特口服治療類風濕關節炎(RA)的臨床療效及安全性。方法 將72例RA患者隨機分為觀察組和對照組各36例。對照組口服雷公藤多苷片20 mg、3次/d，同時口服來氟米特10 mg、1次/d，連續治療12周；觀察組在對照組治療基礎上靜脈滴注99Tc-MDP，1次/d，連續用藥10 d為1個療程，間隔20 d再開始下一療程，連續治療3次，共治療12周。比較兩組治療前后關節壓痛數、關節腫脹數、疾病疼痛評分、DAS28評分、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)水平、類風濕因子(RF)水平、血小板(PLT)計數，比較兩組達到ACR20、ACR50、ACR70的例數，并比較兩組不良反應發生率。結果 治療后，觀察組、對照組關節壓痛數、關節腫脹數、疾病疼痛評分、DAS28評分、ESR、CRP水平、RF水平、PLT計數均較治療前降低(P均<0.05)；與對照組治療后相比，觀察組關節壓痛數、關節腫脹數、DAS28評分降低(P均<0.05)。觀察組、對照組治療后達到ACR20分別為30、28例，ACR50分別為20、15例，ACR70分別為6、0例，兩組達到ACR50、ACR70例數比較P均<0.05。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。結論99Tc-MDP靜脈滴注聯合雷公藤多苷、來氟米特口服治療RA療效滿意、安全性好。

99Tc-MDP；雷公藤多苷；來氟米特；類風濕關節炎

類風濕關節炎(RA)是全身性慢性自身免疫性疾病，如不及時治療，最終將導致關節畸形和功能喪失。目前臨床上RA的治療主要以慢作用抗風濕藥(DMARDs)為主，聯合治療方案較多，各有利弊，臨床應用最多為來氟米特聯合甲氨蝶呤治療，但因甲氨蝶呤對RA合并肺間質纖維化患者的風險性，使該方案的應用受到明顯限制[1,2]。有研究[3]報道，來氟米特聯合雷公藤多苷治療RA療效滿意，但該方案存在起效慢的缺點。云克為人工微量元素99Tc與亞甲基二磷酸鹽(MDP)的螯合物(99Tc-MDP),由中國核動力研究設計院成都同位素研究所首創，為一種新型抗風濕制劑。本研究采用99Tc-MDP靜脈滴注聯合雷公藤多苷、來氟米特口服治療RA，觀察其治療效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年9月～2015年12月于重慶市中醫院風濕科收治的72例RA患者。所有病例均符合美國風濕病學會(ACR)1987年修訂的RA診斷標準或者2010年ACR和歐洲抗風濕聯盟(EULAR)制定的RA分類標準，同時符合以下條件：各臟器無嚴重器質性病變；病程3個月以上且未用過DMARDs、細胞毒藥物、糖皮質激素等；女性患者排除妊娠及服用避孕藥物；無相關藥物過敏史。所有病例進行疾病活動性DAS28評分，病情均為高度活動。將所有患者按入院先后順序隨機分為觀察組和對照組。觀察組36例，其中男4例、女32例，年齡(65.42±7.60)歲，DAS28評分(6.56±0.55)分。對照組36例，其中男6例、女30例，年齡(62.23±7.30)歲，DAS28評分(6.45±0.69)分。兩組性別、年齡及疾病活動程度具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者知情同意。

1.2 治療方法 對照組口服雷公藤多苷片(湖南千金協力藥業有限公司)20 mg、3次/d，同時口服來氟米特(福建匯天生物藥業有限公司)10 mg、1次/d，連續治療12周。觀察組在對照組治療基礎上加用99Tc-MDP(成都云克藥業有限責任公司)，將A劑(水劑)和B劑(粉劑)各2支充分振搖，室溫靜置5 min，加入0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜脈滴注，1次/d，連續用藥10 d為1個療程，然后休息20 d，再開始下一療程，連續治療3個療程，共治療12周。對關節疼痛明顯者給予洛索洛芬鈉60 mg口服，3次/d。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前后關節壓痛數、關節腫脹數、疾病疼痛評分、DAS28評分、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)水平、類風濕因子(RF)水平、血小板(PLT)計數。參照ACR 2002年RA最新治療指南，比較兩組達到ACR20、ACR50、ACR70的例數。ACR20即腫脹及壓痛關節計數各自改善≥20%，且以下5項參數中至少有3項有20%的改善：疾病疼痛評分；患者總體評估；醫生的總體評估；健康評估問卷；急性期反應物(ESR或CRP)的水平。ACR50、ACR70的評估方法以此類推。兩組治療前后行血常規、肝功能、腎功能檢查，并記錄有無胃腸道反應、皮疹、脫發等不適癥狀。

2 結果

兩組治療前后各臨床參數比較見表1。觀察組、對照組治療后達到ACR20分別為30、28例，ACR50分別為20、15例，ACR70分別為6、0例，兩組達到ACR50、ACR70例數比較P均<0.05。觀察組3例(白細胞數下降、肝功能異常、脫發各1例)出現不良反應，對照組4例(白細胞數下降1例、肝功能異常2例、脫發1例)出現不良反應，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。

表1 兩組治療前后疼痛評分、關節壓痛數、關節腫脹數、ESR、CRP、RF、PLT、DAS28評分比較

注：與同組治療前相比，#P<0.05；與對照組治療后相比，▲P<0.05。

3 討論

RA是一種自身免疫性疾病，其突出的臨床表現是關節腫痛。目前臨床上治療RA的主要藥物為DMARDs聯合治療，臨床應用最多的為來氟米特聯合甲氨蝶呤，該方案本身的不良反應及起效慢仍是導致患者退出治療的重要因素。國內學者報道來氟米特聯合雷公藤多苷[4,5]治療RA也取得了滿意的療效，但仍存在起效慢的缺點；且來氟米特、雷公藤多苷等藥物長期服用均存在胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎毒性、月經不調等不良反應。所以，尋找起效快、有效、可控制病情進展、不良反應少、經濟的治療方案，成為了RA治療的關鍵。

近年來，99Tc-MDP作為一種新型的抗風濕藥物，通過聯合DMARDs治療RA，得到了越來越多的專家學者的認可[6]。骨的代謝表現為破骨細胞相關的骨吸收和成骨細胞相關的骨形成處于一種動態平衡，如這種平衡被打破，就會出現骨代謝的紊亂，而RA患者存在這種骨代謝的紊亂[7]。有學者報道99Tc-MDP延緩RA骨質破壞的作用通過抑制破骨前體細胞轉分化而實現[8]。99Tc-MDP由兩種有效成分——99mTc、MDP螯合而成，其中人工微量元素Tc可以清除人體內的自由基，保護SOD的活力，調節人體自身免疫；MDP通過螯合金屬離子，可降低膠原酶對關節滑膜組織的破壞作用，同時抑制破骨細胞，促進成骨細胞增殖，使破骨得到修復。動物試驗發現，99Tc-MDP可以明顯改善佐劑性關節炎大鼠的癥狀，降低大鼠血清前列腺素E2(PGE2)水平，顯示出較好的抗炎作用[9]。99Tc-MDP可減輕膠原誘導性大鼠關節炎癥狀，使軟骨及骨質破壞的病理學進展得到延緩，且近期療效優于甲氨蝶呤[10]。基礎研究[11]發現，99Tc-MDP能通過抑制膠原誘導性關節炎大鼠滑膜IL-17和RANKL的表達，從而延緩關節滑膜病變的發展。臨床觀察中發現，99Tc-MDP可緩解RA患者關節疼痛、腫脹、晨僵等臨床癥狀，并顯著降低ESR、CRP等炎性指標，而且起效時間較單純口服藥物方案快[12,13]。

本研究以雷公藤多苷聯合來氟米特口服作為對照，探討99Tc-MDP靜脈滴注聯合雷公藤多苷、來氟米特口服治療RA的療效及用藥安全性，治療12周結果顯示，觀察組在關節壓痛數、關節腫脹數、DAS28評分的改善均優于對照組；在臨床療效方面，兩組ACR20改善差異無統計學意義，但觀察組ACR50、ACR70改善優于對照組；且兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。本研究納入患者的年齡均為60歲以上，且以女性為主，其容易出現骨質疏松，且RA多合并骨質疏松[14,15]。RA患者全身的骨質疏松以及骨折的危險增加嚴重影響患者的生活質量，常用的NSAIDs雖然能緩解關節腫痛，但不能控制病情進展和阻止骨質破壞，DMARDs雖可以控制病情進展，但對患者的骨量丟失、骨質破壞以及骨質疏松無治療作用。99Tc-MDP為治療骨質疏松癥的有效藥物，既有成骨作用，又能抑制破骨細胞活性，可增加骨量[16]。99Tc-MDP聯合來氟米特、雷公藤多苷對RA合并骨質疏松的患者效果如何是今后臨床研究的方向。本研究療程僅為12周，且樣本量較小，99Tc-MDP靜脈滴注聯合雷公藤多苷、來氟米特口服治療方案的遠期療效及延緩骨質破壞方面可能需要進一步研究證實。

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重慶市衛生與計劃生育委員會中醫藥科技項目(zy201602026)。

周小莉(E-mail： tiny1976@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.033

R593.22

B

1002-266X(2017)22-0088-03

2016-09-29)